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栏目介绍

为更好与肿瘤界同道探讨临床诊疗进展，肿瘤内科推出“特色病例双周刊”专栏，针对个体化治疗的案例，特别是疑难、罕见、值得探讨的临床病例进行分享，每周一期，希望相关同道参与讨论、切磋进步。

EGFR突变合并MET扩增非小细胞肺癌病例分享

作者：刘哲峰

我国肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率接近50%，这些患者可从EGFR-TKIs的治疗中比化疗获得更大的收益，中位PFS10-11月接近于化疗的2倍。EGFR-TKIs原发性耐药主要是20外显子插入突变（4%）、TM突变（2%），此外，TP53、HER2、RB1突变、MET、EGFR扩增也与EGFR-TKIs治疗预后不良相关。EGFR-TKIs继发性耐药机制主要包括共价结合位点的突变，如约占继发性耐药机制50%左右的EGFR20外显子TM突变；旁路通路的激活，如MET扩增、BRAF融合，PIK3CA突变；小细胞的转化；当然也可能多重耐药机制共存。

近期我科收治一例EGFR基因敏感突变，但应用EGFR-TKI治疗1个月即耐药的NSCLC患者，通过NGS检测，明确耐药机制为合并了MET基因扩增，进而给予联合克唑替尼靶向治疗，为患者带来临床获益。

病例介绍

（一）现病史

张xx，男，39岁，年12月因胸闷不适起病。

年12医院行PET/CT检查示：左上肺及左侧肺门肿块，多发肿大淋巴结，肝低密度病变，胸12椎体、骶骨骨破坏，考虑肺癌伴多发转移可能。双肺多发小结节，双侧胸腔少量积液。

头颅MRI示：右侧额叶异常强化结节，考虑转移可能。-12-15行左肺占位穿刺活检病理示：浸润性低分化癌，结合免疫组化考虑低分化腺癌伴部分鳞癌分化。免疫组化：TTF-1(+++)，NapsinA(++)，CK7(+++)，Ki-67(+80%)，CKpan(+++)，P63部分(++)，P40部分(++)，CK5/6部分(++)，CDX-2(-)，CD(-)，CK20(-)，PSA(-)，Villin(-)，Syn(-)。穿刺组织行基因检测示：EGFR21外显子LR突变，EGFR18、19、20外显子未见突变，EML4-ALK、ROS1基因未见融合。

外院治疗史

一线：在等待检测结果期间先行化疗：-12-21至-3-2行培美曲塞二钠+顺铂方案化疗4周期，2周期后PR，4周期后PD；

二线：-4-3至-5-1口服厄洛替尼治疗，1月后于-5-2复查：左肺病灶增大；肝脏病灶增大。疗效评价PD。

三线：-5-6患者行第1周期紫杉醇联合卡铂方案化疗。

既往史家族史：无特殊，个人史：偶有吸烟饮酒史。

（二）基线检查

-5-18首次就诊于我院，行PET/CT检查示（图1）：左肺上叶异常高代谢肿块；纵隔、左肺门、肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结，代谢异常增高；肝左叶及多发骨骼异常高代谢灶。综上考虑恶性，左肺上叶癌伴多发淋巴结、肝及骨转移可能性大，左肺上叶阻塞性改变，肝左叶肝内胆管扩张。盆腔MRI：右侧髂骨及骶骨多发多血供病变，考虑转移瘤。颅脑MRI：1、右侧额叶发育性静脉畸形；2、双侧下颌骨踝状突骨质异常改变。肝胆脾MRI：肝左叶少血供肿块，考虑：恶性肿瘤，考虑肝转移瘤，不完全除外肝左叶胆管细胞癌伴肝门区及腹膜后淋巴结转移可能性大。

图1PET/CT检查（-5-18）提示全身多发恶性病变

（三）诊断

左肺低分化腺癌伴鳞癌分化（IV期）纵隔、左肺门、肝门区及腹膜后多发淋巴结转移肝转移骨转移脑转移？

（四）诊疗经过

三线治疗：-5-29我院继续给予第2周期原方案化疗，具体用药为：紫杉醇注射液mg静滴第1天；卡铂注射液mg静滴第1天。不良反应为恶心呕吐反应1级，骨髓抑制（白细胞降低）1级。疗效评价SD（肝部病灶较前增大）图2。

-5-16-6-22

图2三线治疗(TC方案)化疗前后胸部增强CT、肝胆脾增强MRI对比

化疗期间给予患者行肺部病灶及肝转移灶活检，并送检组织、血液NGS检测，因病理科抗体断货，当时无法检测PD-L1表达情况。

CT引导下经皮肝内病灶穿刺活检术，病理诊断：穿刺肝组织内见低分化腺癌，倾向于肺来源。免疫组化结果：NapsinA(+)，CK7(+)，CK19(+)，p63(+)，TTF-1(+)，CK5(-)，p40(-)，GPC-3(-)，Heptocyte(-)，Ki-67(+60%)，CK(+)，Arg-1(-)。

CT引导下经皮肺内病灶穿刺活检术，病理诊断：（左肺）少许低分化癌伴大片退变、坏死。

-6-8送检血液、肝内病灶（样本1）及肺病灶（样本2）穿刺组织行基因检测（基因），结果见图3：

图3-6-8基因检测结果

四线治疗：根据患者二次活检基因检测结果，于-6-23至-10-13给予克唑替尼联合厄洛替尼治疗。不良反应为皮疹3级。期间最佳疗效达PR。靶向治疗近4月后肺部病灶及肝脏病灶较前增大，评价病情PD。图4。

图4联合靶向治疗前、治疗1个月后及病情进展后胸部增强CT、肝胆脾MRI对比

放疗：靶向治疗期间患者于我院行相应骨转移灶的放疗，具体情况如下

表1：患者放疗情况

再次基因检测：四线靶向治疗进展后，患者拒绝再次行穿刺活检，-10-16行血液NGS-基因检测示：EGFR21外显子p.LR错义突变，丰度：0.48%；TP号外显子p.CY错义突变，丰度：46.77%；TGFBR23号外显子可变剪切突变，丰度：45.45%；肿瘤突变负荷（TMB）:肿瘤突变负荷低(TMB-Low)。

五线治疗：根据患者再次血液基因检测结果，建议患者进行化疗，患者拒绝化疗。于-10-19自行开始口服卡博替尼（40mg1次/日）联合阿法替尼（40mg1次/日）治疗，-11-15因CA升高，自行更换为卡博替尼（40mg1次/日）联合厄洛替尼（mg1次/日）治疗至-11-20。不良反应为皮疹2级。-11-20复查肺部病灶部分较前增大，肝脏病灶增大，疗效评价PD。

图5五线靶向治疗前及1个月后胸部CT及腹部MRI对比

病例点评

该患者确诊即为全身多发转移的晚期肺癌，病理类型为肺腺癌伴鳞癌分化，EGFR驱动基因敏感突变阳性，但对TKI治疗耐药。多种方案治疗均初始有效，但维持时间短，病情进展迅速。肿瘤异质性明显，病理成分包含腺癌、鳞癌，不同病灶对治疗疗效不完全一致。经过大学科查房，该病例讨论的焦点主要有以下两个方面：

1.EGFR基因敏感突变患者出现MET扩增导致EGFR-TKI耐药后的治疗策略。

对于MET扩增介导的EGFR-TKI耐药，临床前研究表明，在应用MET抑制剂的同时，对于EGFR信号敏感的肿瘤仍需继续EGFR-TKI的治疗。国内上市的MET抑制剂目前只有克唑替尼，其靶点为EML4-ALK、ROS-1和c-MET。吴一龙教授的一项研究表明，c-MET过表达的EGFR-TKI继发性耐药的患者接受克唑替尼联合EGFR-TKI治疗的有效率为45.5%，疾病控制率为54.4%，提示联合应用克唑替尼是EGFR-TKI耐药后c-MET过表达患者的有效治疗策略。此外，几项正在开展的临床研究也提示联合靶向治疗的有效性。正在进行的Tepotinib联合吉非替尼用于EGFR突变患者吉非替尼耐药后、EGFRTM突变阴性、c-MET阳性的晚期NSCLC的Ib/II期临床试验结果显示有5/18位患者获得了PR。Capmatinib用于吉非替尼/厄洛替尼治疗失败后的c-MET阳性NACLC的I期临床试验中，12例患者中有6例为SD，2例为MR。另一项Capmatinib联合吉非替尼治疗EGFR突变（19缺失或LB58R;非TM）、c-MET阳性NSCLC的Ib/II期试验中，6/41例患者为PR。然而，另外两个MET抑制，单克隆抗体Onartuzumab及非选择性的TKI类药物Tivantinib在NSCLC中开展的III期临床研究的主要研究终点却为阴性结果，MET抑制剂联合EGFR-TKI对比单药EGFR-TKI并未改善主要终点OS。

该患者二次活检基因检测结果提示MET扩增为EGFR-TKI耐药机制，给予制定了克唑替尼联合厄洛替尼的治疗策略，期间最佳疗效为PR，使患者病情得到缓解，取得了临床获益。但是联合靶向治疗近4月后患者再次病情进展，这可能与患者肿瘤异质性强，以及存在其他耐药机制有关。

2.该患者后续治疗策略。

患者再次出现病情进展，下一步治疗的选择主要有两个方向，一为化疗，二为免疫检查点抑制剂PD1单抗治疗。对于EGFR驱动基因阳性的患者使用免疫治疗的疗效如何尚缺乏前瞻性III期临床研究的数据，目前可参考的是纳入了部分EGFR突变患者的Keynoye-及Checkmate-研究中的亚组分析数据，在Keynote-研究中，共纳入了86例EGFR突变的患者，接受Pembrolizumab治疗组与多西他赛组疗效无统计学差异，HR=0.88(0.45，1.70)。Checkmate-研究共纳入EGFR阳性的患者82例，Nivolumab组与多西他赛组的OS相比无统计学差异，HR=1.18(0.69,2.00)。此外，部分探索免疫治疗爆发性超进展的研究表明EGFR突变是高危人群。因此，EGFR敏感突变的患者似乎很难从PD-1单抗治疗中获益，尤其是那些经过EGFR-TKI治疗耐药后血浆或肿瘤组织中仍能检测到EGFR突变丰度的患者。虽然IMpower研究亚组分析中显示，EGFR/ALK+患者（/,13%）接受Atezolizumab+PC+贝伐对比PC+贝伐能显著延长患者总生存，但这是一线治疗，且为亚组分析数据，另外目前国内无法获得PD-L1单抗Atezolizumab。因此，对于这例经过两线化疗的患者，不太可能参考IMpower的数据。然而在目前研究仍不完善的情况下，EGFR敏感突变患者也并非是PD1单抗应用禁忌，还需具体情况具体分析，既往研究的亚组分析中也没细化到分析EGFR敏感突变患者PD-L1表达水平及TMB水平等数据信息。因此，我们建议患者送检PD-L1免疫组化检测，待结果回报后，如PD-L1表达50%，也可考虑给予PD-1单抗治疗。该患者TMB为低水平，如PD-L1表达水平也低，那么下一步则考虑给予患者化疗。患者既往应用过培美曲塞及紫杉醇联合铂类药物，尚未使用抗VEGF靶向治疗。因此，下一步可考虑给予贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗。既往一项回顾性分析表明，白蛋白紫杉醇后线治疗NSCLC，仍有22.4%的客观有效率（ORR），75.5%的疾病控制率（DCR），中位PFS为4.3月，中位OS为11.73月，并且既往是否接受过紫衫类药物治疗对后线接受白蛋白紫杉醇治疗的生存无影响。而我们都熟知的ECOG-及BEYONGD研究显示，化疗联合贝伐珠单抗能够显著提高患者OS及PFS，给患者带来生存获益。因此在与患者及家属充分沟通后，患者同意先行PD-L1免疫组化检测，待结果回报后再制下一步治疗方案：PD-1单抗治疗或贝伐珠单抗联合白蛋白紫杉醇方案化疗。

作者简介

刘哲峰

副主任医师、副教授、硕士生导师

医院呼吸肿瘤及内镜介入专科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会副主任委员

医院学会肿瘤学专业委员会常务委员

中国老年肿瘤学会（CGOS）姑息与康复分委会常务委员

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