曲颖，陆伦根（上海交通医院　消化科）

胆汁的形成、分泌和排泄机制非常复杂，各种原因引起胆汁的形成、分泌和排泄障碍时均可导致胆汁淤积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁淤积。欧洲肝脏研究学会（EASL）建议，当血清碱性磷酸酶（AKP）水平高于正常值1.5倍，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平高于正常值3倍时可诊断为胆汁淤积性肝病。患者临床常表现为黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤等症状。导致胆汁淤积性肝病的原因多种多样，近年来关于胆汁淤积性肝病基础和临床研究取得较多进展，现对其作一述评。

1　胆汁淤积性肝病发生机制的研究

1.1　胆汁分泌和排泄机制的研究　关于胆汁形成、分泌和排泄机制的研究，很多结果尚基于动物实验，仍有很多方面未阐明。早期研究已表明，胆汁分泌并不是流体静压的作用，而是一个需要耗能的主动排泄过程。肝细胞和胆管细胞均具有摄取和分泌胆汁的功能，主要依靠细胞膜上的某些转运蛋白，如肝细胞基侧膜上的牛磺酸胆酸钠共转运多肽（NTCP）、有机阴离子转运蛋白（OATP）、多药耐药相关蛋白3（MRP3）、胆管细胞膜上的回肠钠依赖性胆汁酸盐转运体（ISBT）、囊性纤维化转膜调控子（CFTR）等。此外，小肠、结肠及肾脏也存在转运蛋白参与胆汁的转运过程。尽管现在已发现许多转运蛋白，而其分子结构及转运机制尚需进一步研究，阐明其在正常生理状态下胆汁酸转运体如何进行调节，转运蛋白的变异和缺陷如何影响胆汁淤积性肝损伤过程，药物如何作用于这些转运体而发挥作用等。对上述机制的了解和认识将更有助于我们对胆汁淤积性疾病的认识及开发针对转运蛋白的活性药物。

1.2　胆管上皮细胞异质性及分泌调节的认识　肝内大胆管和小胆管的上皮细胞在结构和生理功能方面存在异质性。小胆管通过钙离子依赖性通道分泌水和电解质，而大胆管通过cAMP/PKA/CFTR/Cl-/HCO3-交换体分泌胆汁。小胆管和大胆管细胞对于损伤和毒性物质反应（伴随有增生和凋亡变化）不同的机制尚未明确。胆管疾病累及不同的胆管上皮细胞，导致特定大小胆管的破坏和损伤。原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）是最常累及大胆管的胆管性疾病，表现为胆管树进行性阻塞、纤维化以及胆管周围组织纤维化，导致胆汁淤积，胆管硬化，最终进展为肝衰竭。胆道闭锁最常见于新生儿和儿童肝脏移植后，可导致胆管坏死性炎症和损伤，可能原因为形态学改变，感染或毒性物质反应，以及基因缺陷和免疫易感性。小胆管疾病是累及近端区域胆管上皮细胞而导致的胆管性疾病，主要改变小叶胆管和间隔胆管，如原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）累及小叶胆管和间隔胆管，可出现大量T淋巴细胞和浆细胞的炎性浸润。PBC为什么只有小叶胆管和间隔胆管损伤目前尚未明确。而药物诱导的胆汁淤积性疾病主要累及胆管，移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）主要累及小叶间胆管。其他疾病也可发现小的肝内胆管损伤，如成人特发性胆管缺失、免疫缺陷、机会性感染或病毒性胆管炎等。总之，胆管细胞的异质性主要包括:①形态学，对胃肠激素和肽类的分泌应答以及胆盐生理活性；②对毒素和肝损伤不同的增生和凋亡反应。关于胆管上皮细胞分泌的调节，目前认为Cl-跨上皮转运是胆管细胞进行分泌的原动力，顶膜的Cl-通道是分泌调节的关键部位，而具体机制尚未完全明确。在各种损伤性胆道疾病中，胆管上皮细胞是一种重要的靶细胞，但目前尚无有效的方法增加胆汁的分泌和胆汁内重碳酸盐的含量，因此开发对胆管细胞有选择性靶向的受体或通道的激动剂具有非常广泛的应用前景。

1.3　胆汁酸转运体在胆汁淤积性肝病中的作用　胆汁酸的肠肝循环在维持胆汁代谢平衡中具有重要的生理作用，由于胆汁酸在体内多以复合物的形式存在，其主动转运过程需要胆汁酸转运体的参与。近年一些研究发现，胆汁酸转运体的变化是胆汁淤积性肝病的重要发病因素（基因缺陷、药物、细胞因子和氧化应激）。在脓毒症、感染或因药物、病毒、炎性损伤及胆管梗阻导致的胆汁淤积性肝病中，炎性因子和氧化应激在转录及转录后的水平影响肝胆转运体的功能。在肝损伤的急性期，肝细胞基底膜（NTCP、OATP）对胆汁酸的吸收以及毛细胆管对胆汁的排泄[多药耐药相关蛋白-2（MRP2）和胆盐输出泵（BSEP）]同时下调，减少了胆汁合成。关键的转录因子[肝细胞核因子1（HNF1）、维甲酸X受体（RXR）/视黄酸受体（RAR）、法尼醇X受体（FXR）、组成型雄甾烷受体（CAR）及孕烷X受体（PXR）]表达下调及毛细胆管膜的结构蛋白以及排泄蛋白受损可导致转运体的表达下降。慢性胆汁淤积性肝病转运体以肝细胞基底膜的转运下调（NTCP和OATP）和毛细胆管膜胆汁酸转运体上调为特征改变，核受体可介导增强催化解毒过程，降低毒性以及改变转运体的构象。介导上述作用的核受体值得进一步研究，其作用机制的进一步阐明有助于理解这些转运体的适应性改变。

1.4　核激素受体机制的作用　核受体可通过一系列基因的表达在胆汁酸合成、转运和代谢途径中发挥重要作用。FXR是目前发现维持胆酸平衡最重要的一种胆汁酸生理性核受体，表达于肝脏、小肠、肾脏及肾上腺组织中。FXR一方面通过增加胆汁酸载体和磷脂载体的表达而加快胆汁酸的运输，另一方面通过降低胆固醇羟化酶的表达和肝细胞基侧胆汁酸的吸收，防止胆汁淤积的形成。其他相关核受体，如肝受体类似物（LRH-1）、肝X受体（LXR）及过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）也在胆管细胞中表达，参与胆汁酸的代谢。糖皮质激素受体的激活可上调相关基因的表达，增加肝细胞对胆盐的摄取和胆汁中碳酸氢盐的排出。核激素受体作为胆汁酸及胆固醇代谢的调控因子，通过调节胆汁酸合成、转运和吸收，为筛选潜在药物，降低胆固醇水平，治疗肝脏疾病，如胆汁淤积性肝病、胆石症和肝硬化等提供了可能性。然而值得注意的是这些核激素受体在胆汁酸转运调节中如何发挥作用尚未明确，需要进一步的研究加以完善补充。

　　2　胆汁淤积性肝病分型的认识

　　认识疾病的分型有利于疾病的诊断与治疗。临床上根据病因将胆汁淤积性肝病分为肝细胞性胆汁淤积、胆管细胞性胆汁淤积和混合性胆汁淤积。其中肝细胞性胆汁淤积病因包括脓毒血症、内毒素血症、病毒性肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积、遗传性疾病（良性复发性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、ABCB4基因缺陷）、妊娠期肝内胆汁淤积、红细胞生成性原卟啉病、良/恶性浸润性疾病、副肿瘤综合征、胆管板畸形、结节性再生性增生、血管病和各种原因导致的肝硬化，而胆管细胞性胆汁淤积病因包括PBC、PSC、PBC/PSC与自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）重叠综合征、IgG4相关性胆管炎、特发性成人肝内胆管缺失症、胆管错构瘤、Caroli综合征、囊性纤维化、药物介导胆管病、GVHD各种胆管结石、缺血性胆管病及其他形式免疫抑制相关引起的继发性硬化性胆管炎。胆汁淤积还可分为原发性胆汁淤积和继发性胆汁淤积，前者又可称为遗传性胆汁淤积，是指有明确致病基因突变引起或有家族遗传倾向的不明原因的胆汁淤积；后者又称为获得性胆汁淤积，由于后天因素包括药物、肿瘤、梗阻、手术等导致的胆汁淤积。

　　根据疾病发生部位不同，胆汁淤积性肝病还可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积，前者是指肝细胞、小叶内或小叶间胆管细胞结构或功能受损导致胆汁生成、分泌和流动障碍而形成的胆汁淤积，且肝内胆管无明显梗阻；而后者是指由结石、炎症或肿瘤导致肝内大胆管或肝外胆管的机械性梗阻所导致的胆汁淤积，一般经过手术、内镜、药物或其他干预方式解除梗阻后，胆汁淤积可改善或消失。

　　3　对胆汁淤积性肝病诊断的重视

　　成人胆汁淤积性肝病的诊断流程通过询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况，详细的体格检查如腹部超声、CT，排除肝外胆管阻塞，必要时可行超声内镜（EUS）检查以评价远端是否存在胆道梗阻；对于未能解释的胆汁淤积患者可行磁共振胰胆管造影（MRCP），经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）应该用于高度选择的患者，如预期没有治疗需要，MRCP或EUS应优先于ERCP，这是由于ERCP相关并发症的发生率和病死率高于EUS及MRCP；实验室检查包括肝功能、病毒血清学检查以及筛查肝病自身抗体等；对于未能解释的肝内胆汁淤积或抗线粒体抗体（AMA）阴性患者可考虑行肝组织活检。可采用上述几点进行确诊或疑似病例的判断。

　　在诊断过程中要特别注意以下几点：首先，判断患者有无胆汁淤积，结合临床表现和实验室检查易于判定。其次，判断患者胆汁淤积的病因，这一点非常重要，决定患者的治疗方案和预后。然而胆汁淤积的机制及病因复杂，对病因的正确识别一直是临床医师工作的难点。可以遵循以下几点思路：明确是肝内胆汁淤积亦或肝外胆汁淤积，可根据影像学提示有无大胆管梗阻或肝内外胆管扩张等情况；明确是遗传性胆汁淤积亦或获得性胆汁淤积。建议排除肝外胆汁淤积后，一般应行肝组织活检明确肝脏病理情况。最后，注意对胆汁淤积相关并发症的识别，包括瘙痒、疲劳、脂肪泻、脂溶性维生素吸收不良骨病、夜盲症和出血倾向等。

4　对胆汁淤积性肝病药物治疗的展望

　　针对病因治疗是胆汁淤积首要的治疗方法，如停止使用致胆汁淤积的药物、乙醇、治疗自身免疫性肝病、抗病毒和抗菌治疗等均为治疗胆汁淤积的根本途径，也可针对病因进行手术治疗，如内镜介入治疗和外科手术治疗。

　　熊去氧胆酸（UDCA）是目前美国食品药品管理局（FDA）批准的唯一广泛用于治疗胆汁淤积的药物。它可以在转录水平上调节肝胆转运蛋白的功能，发挥上调胆汁酸转运体的表达，抗凋亡和保护肝细胞及胆管细胞的作用。一种FXR激动剂--奥贝胆酸的临床研究发现，在试验纳入对象为PBC伴2型糖尿病和酒精性脂肪性肝病的患者中，奥贝胆酸可以上调胰岛素的敏感性，并降低肝内的炎性程度和纤维化程度。新的一项Ⅲ期临床试验表明，对UDCA不耐受或反应不充分的患者给予奥贝胆酸后，能够改善患者临床和生化指标，提示其与临床获益有相关性。动物实验中也提示了奥贝胆酸具有利胆和抗纤维化的作用。根据目前的研究，奥贝胆酸有望成为新的治疗PBC的一线药物，然而仍需 　　除此之外，糖皮质激素和免疫抑制剂也可用于胆汁淤积的治疗。研究表明短期泼尼松龙联合可显著改善早期PBC各项肝组织学表现，但长期应用波尼松龙会增加自发性骨折的发生风险，故不推荐。EASL建议IgG4相关硬化性胆管炎患者初始治疗可选择糖皮质激素，近端和肝内胆管狭窄及糖皮质激素治疗复发的患者可考虑加用硫唑嘌呤，当疾病活动或复发时需长期低剂量维持治疗。

胆汁淤积的相关继发症状，如瘙痒可采用考来烯胺、组胺受体拮抗剂、阿片类受体拮抗剂等，对于胆汁淤积性疲劳可采用抗氧化剂、选择性5-羟色胺受体拮抗剂和中枢神经兴奋药物，但目前上述药物均需要大样本的临床试验进一步评估。

（来源：国际肝病网）