作者：南京大医院肿瘤中心邹征云闫婧魏嘉诸葛宇征钱晓萍刘宝瑞

病例简介：

患者男性，62岁。因确诊晚期胆囊癌3个月，皮肤巩膜黄染、尿如浓茶、粪呈白陶土色1周于年5月12日入院。

病史：

患者3个月前无明显诱因出现右上腹胀痛，并进行性加重，CT示胆囊区占位伴周围组织侵犯。遂行剖腹探查术。术中发现腹腔及腹膜多发淋巴结转移和种植转移，肝内外胆管轻度扩张；诊断为胆囊癌Ⅳ期，仅行胃结肠韧带占位病变切除活检术。病理提示转移性或浸润性腺癌。术后患者未接受治疗。1周前患者出现皮肤巩膜黄染，尿色如浓茶样，大便逐渐至白陶土样，并出现皮肤瘙痒。

相关检查：

血清总胆红素（TBI）.8μmol/L，直接胆红素（DBI）.3μmol/L，均显著升高。

血肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）40.9ng/ml，癌抗原（CA19-9）.3U/ml，均显著升高。

影像学检查：磁共振胰胆管造影（MRCP）示胆囊癌，侵犯肝脏、胆囊周围及腹膜，肝门区及后腹膜淋巴结转移，肝内胆管扩张明显。

肿瘤基因检测：KRAS基因为野生型。

诊断：1、胆囊癌cT4N2M1ⅣB期；2、阻塞性黄疸。

治疗经过：

在经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）外引流胆汁后，给予患者生物化疗→生物化放疗→口服化疗药物维持的多模式综合治疗，治疗过程如下：

疾病转归：

经上述治疗后，患者疾病完全缓解。年2月17日，患者出现畏寒、发热，伴皮肤巩膜黄染进行性加重。查血清胆红素及CA19-9再次显著增高。CT示肝内胆管积气，肝周少量积液。临床诊断为胆道支架置入术后合并胆道感染。虽再次行PTCD术及积极抗感染治疗，但效果不明显。患者于年4月15日去世。患者确诊为晚期胆囊癌后经多学科综合治疗，总生存时间26个月。

图1治疗前（年5月5日）MRT2压脂相示胆囊区占位图2治疗后（年7月11日）MRT2压脂相示胆囊区占位PR

图3治疗后（年9月11日）CT示胆囊区病变处于缓解状态图4治疗前（年5月5日）MRCP肝内胆管显著扩张

图5治疗后（年12月21日）MRCP示肝内胆管扩张明显好转图6治疗后（年2月17日）CT示肝内胆管积气

MDT讨论

恶性肿瘤治疗方案取决于疾病分期。美国联合癌症委员会（AJCC）第7版胆囊癌TNM分期的改变包括：①T3重新归于Ⅲ期，T4则归于Ⅳ期；T3期可以根治性切除，T4期则无法根治性切除。②淋巴结分为两站，N1作为ⅢB期的标志，此时仍然有可能根治性切除；N2为ⅣB期的标志，包括腹腔干、十二指肠旁、胰腺周围、肠系膜上动脉等远处淋巴结转移，提示外科不可切除。该患者确诊时为T4N2，ⅣB期，已丧失手术机会。

随着肿瘤进展，患者出现阻塞性黄疸，MRCP提示肿瘤侵犯肝门部胆管导致胆汁排泄不畅，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐应该积极采取多种胆汁引流方式，如PTCD术、经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）术或PTCD联合ERCP术进行置管、胆道支架置入，内、外引流胆汁，减轻患者痛苦，提高生活质量。然后根据患者身体状况，可选择下述方案治疗，包括吉西他滨联合顺铂化疗、吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的化疗、联合氟尿嘧啶的放化疗、参与临床试验或者最佳支持治疗。

化疗

晚期胆囊癌的化疗尚缺乏标准治疗方案，荟萃分析研究发现单药化疗以吉西他滨和氟尿嘧啶类疗效最强；联合化疗则更推荐吉西他滨+顺铂或卡铂，或吉西他滨+奥沙利铂方案。

日本学者报告替吉奥单药有效率（RR）20%左右，无进展生存（PFS）期3.7个月，中位总生存（mOS）期8.3个月。与最佳支持治疗相比，吉西他滨单药治疗疾病控制率（DCR）为69.2%，中位OS期9.1个月；15.4%的患者生存时间超过1年；而最佳支持治疗组1年生存率为6.7%，中位OS期为2.9个月。

在联合化疗研究中，吉西他滨联合卡培他滨的RR为17%~32%，mPFS期6.2个月，mOS期12.7个月。吉西他滨联合卡铂治疗48例胆系肿瘤（其中35例胆道肿瘤，12例胆囊癌，1例壶腹部癌）的客观有效率（ORR）为31.1%，mPFS期6个月，OS期10.6个月，6个月生存率为85.4%。吉西他滨联合顺铂RR为21%~26%，至疾病进展时间（TTP）6.3个月，OS期8.4个月~9.7个月。吉西他滨联合奥沙利铂的RR为26%~50%，TTP6.5个月~10个月，OS期11个月~14个月。因此针对该患者，我们选择了吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗。

靶向药物治疗

诸多靶向药物治疗晚期胆囊癌的疗效欠佳。厄洛替尼和AZD单药有效率均在7%左右，PFS期为2.6个月；拉帕替尼治疗无效；索拉非尼有效率0~2%左右，PFS期为2.3个月~3个月。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的有效率为12%，PFS期4.4个月。西妥昔单抗在晚期胆囊癌的生物化疗中较有应用前景。

奥地利学者对30例局部晚期或因远处转移而丧失手术机会的胆系肿瘤患者施行吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）方案联合西妥昔单抗治疗，结果有3例获CR，16例获PR，RR为63%；1/3的患者得以接受手术治疗。

中国台湾学者研究显示：在5例接受西妥昔单抗＋氟尿嘧啶类药物治疗的胆道肿瘤患者中，1例获CR，3例获PR，1例病情稳定（SD）；PFS期为4个月～16个月；CR患者的KRAS基因为野生型。

考虑到KRAS突变编码异常的蛋白可刺激并促进恶性肿瘤细胞生长和扩散，并且不受上游表皮细胞生长因子受体（EGFR）信号的影响，对抗EGFR靶向药物治疗的效果差。因此在决定本例患者是否使用抗EGFR单抗联合化疗前，我们对其进行了KRAS基因检测，结果为野生型，故使用了国产抗EGFR单抗尼妥珠单抗。

生物治疗

研究表明，化疗可以促使肿瘤局部微环境向“炎性改变”转化，促进趋化因子高表达、肿瘤抗原重新暴露、抑制性免疫细胞的清除以及肿瘤局部血管结构的改变等作用，为免疫活性细胞在局部发挥抗肿瘤效应创造了条件。

结直肠癌的相关临床研究证实，在吉西他滨+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（FOLFOX）方案的基础上序贯GM-CSF和IL-2皮下注射，有效率可以提高至70%。例恶性黑色素瘤患者在达卡巴嗪+顺铂+长春地辛化疗基础上，序贯干扰素（IFN）α＋IL-2+GM-CSF治疗，结果8%的患者CR，36%患者PR，29%患者SD，PFS期为9个月，OS期达13.5个月。因此，我们在患者化疗结束后48小时即给予GM-CSF及IL-2治疗，以调动机体的抗原递呈细胞及T细胞活化及向肿瘤部位聚集，从而提高抗肿瘤疗效。

放疗

晚期胆囊癌行三维适形调强放疗有助于缓解阻塞性黄疸、延长生存时间。捷克学者对13例不能接受手术治疗的晚期胆囊癌或胆管细胞癌患者施行调强放疗，照射剂量50~60Gy，结果显示，13例患者中位OS期为10.4个月，5例生存时间超过1年。

局部晚期的肝外胆系肿瘤患者目前也推荐行术后辅助性放化疗。来自西班牙的研究纳入23例非转移性局部晚期肝外胆系肿瘤患者，其中胆囊癌4例，壶腹部癌7例，肝外胆管细胞癌12例；11例R0切除，8例R1切除；11例伴有淋巴结侵犯；术后接受三维适形放疗（50.4Gy）联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗。结果显示，5年局部控制率为48.3%，其中R0切除者为67%，R1切除者为30%。5年生存率为35.9%，其中R0切除者61.4%，R1切除者16.7%。因此，在患者生物化疗后肿瘤病灶缩小到极致时，加入放疗并联合生物化疗，将极大提高肿瘤疗效。

胆囊癌恶性度高，起病隐匿，生长迅速，临床症状缺乏特异性，转移早且广泛，确诊时绝大部分病例已达晚期，5年生存率仅约2%~5%，80%以上的患者在诊断后1年内死亡。该患者明确诊断为胆囊癌ⅣB期。在肿瘤局部侵犯肝脏、压迫胆总管并侵犯十二指肠导致阻塞性黄疸时，施行了PTCD术置管外引流胆汁。参照美国NCCN指南，消化科、本中心化疗、放疗、生物治疗组共同协作，将化疗、生物治疗及三维适型放疗有机组合，取得了较满意的疗效。在病灶完全缓解后又经外引流管置入胆道支架，拔除外引流管，极大地改善了患者生活质量，延长了患者总生存时间。

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