作者：常晓燕，李霁，任新瑜，周炜洵，陈杰

　　来源：中华病理学杂志

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　　目的：总结肝内胆管内乳头状黏液性肿瘤的临床病理学及免疫组织化学特点。方法：搜医院病理科诊断的25例发生在肝内胆管内乳头状黏液性肿瘤患者的临床表现、肿瘤病理形态特征。结果：25例患者，男12例，女13例，年龄26～73岁，平均60.6岁。腹部症状(15/25)为最常见的主诉。多发生在肝左叶(18/25)，其次是肝门部(6/25)；肝右叶病变少见(1/25)。影像学检查显示肝内囊性或囊实性占位11例；肝内胆管内占位，伴胆管扩张8例；肝内外胆管明显扩张，可伴有胆道结石，影像检查未见肿物4例；肝内实性占位，伴有肝内外胆管扩张2例。大体观察与影像学结果相符合。显微镜下，胆管内乳头状肿瘤可分为4型，胃型12例、肠型8例、胰胆管型4例、嗜酸细胞型1例。上皮细胞异型性不等，5例伴有轻-中度异型增生；10例伴有重度异型增生；10例发生浸润，浸润癌1例为胶样癌，9例为胆管腺癌。免疫组织化学结果显示，3例MUC1阳性，均为胰胆管型；8例MUC2阳性，均为肠型；24例MUC5AC阳性，阴性的1例为胰胆管型；10例MUC6阳性，胃型、胰胆管型及嗜酸细胞型均可见。结论：肝内胆管内乳头状肿瘤是肝脏少见的癌前病变，可发展为胆管腺癌。影像学表现多样，大部分都伴有胆管扩张；大体特点最常见为多房或单房囊肿伴有囊内乳头；显微镜下分为四种类型，胃型、肠型、胰胆管型及嗜酸细胞型，免疫组织化学MUC系列染色有助于分型。

　　胆管系统内任何部位的导管上皮都可以发生乳头状增生，形成胆管内乳头状肿瘤，部分可分泌大量黏液，根据年第四版WHO消化系统肿瘤分类，命名这一类肿瘤为胆管内乳头状肿瘤(intraductalpapillaryneoplasmsofthebileduct，IPNB)[1]。这一命名与发生在胰腺导管内的导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasmofthepancreas，IPMN-P)相同。对胰腺IPMN现在已经有了很充分的认识，是胰腺比较常见的癌前病变[1]。但发生在肝内及肝外胆管内的乳头状肿瘤，在国内认识的还很少。我医院发生在肝内及肝门部的IPNB25例，分析其临床病理学及免疫组织化学特点。

　　资料与方法

　　1．病例收集及获得临床资料：

　　医院病理科年1月至年6月十年间所有的肝内囊性及乳头状肿瘤手术切除病例标本，经两位高级病理医师重新阅片筛查，共获得肝内IPNB25例。入组标准：(1)肝内病变；(2)胆管内发生；(3)病变主体位于胆管内，特别是有浸润的病例必须能看到典型病变。所有病例资料均从病房病例中获得。临床信息包括患者的基本情况、症状、影像学资料、实验室检查[CA19-9、癌胚抗原(CEA)]等。

　　2．HE切片及阅片：

　　所有标本均经4%中性甲醛液充分固定，常规取材。石蜡包埋，常规4μm厚切片，HE染色。复习所有患者的病理资料。每位患者的所有切片均从档案内调出并根据WHO分类标准，收集以下数据：标本大体特点(大小、附壁结节)、胆管扩张程度(直径或大小)、乳头的结构及细胞特点、胆管内乳头状肿瘤及浸润癌的比例及类型(胶样癌、导管腺癌、未分化癌等)、浸润深度及侵犯范围(侵及周围肝组织、侵犯血管及神经)、周围肝脏情况、淋巴结转移等。按照病变中恶性程度最高，异型性最大的部分分类。

　　3．免疫组织化学：

　　采用EnVision法，所用一抗为MUC1(克隆号Ma，胰酶修复，稀释度1∶)，MUC2(克隆号Ccp58，高压热修复，稀释度1∶50)，MUC5AC(克隆号CLH2，高压热修复，稀释度1∶50)和MUC6(克隆号CLH5，高压修复，稀释度1∶50)。MUC1、MUC2和MUC5AC、MUC6的阳性对照分别为子宫内膜腺体、十二指肠腺上皮及胃黏膜腺上皮，阳性者细胞膜出现棕黄色颗粒。免疫组织化学评估采用定性的方法，阳性细胞数量超过10%即可认为阳性表达。

　　结果

　　1．临床资料：

　　肝内IPNB共25例，其中男性12例，女性13例，男女比大约1∶1。患者年龄跨度大，26～73岁，平均年龄60.6岁。15例患者因腹部疼痛、腹胀或腹部不适就诊；5例患者因其他疾病或查体发现肝内有占位性病变；2例患者因胸部不适就诊；3例患者出现胆管炎的症状，如发热、黄疸等。实验室检查发现20例患者手术前检测血内CA19-9及CEA，其中9例出现CA19-9增高(36.0%)，增高的患者中有4例发生浸润，2例上皮中度异型增生，余3例为重度异型增生；仅有2例CEA升高(8.0%)，均为有浸润的病例，其中1例是胶样癌。6例患者曾经因胆囊结石而行手术切除胆囊，手术发生于3～18年前不等。6例伴有肝内胆道结石，包括3例有胆囊切除病史；其中4例手术前未发现肿瘤，手术原因为肝内大量胆管结石，其中3例胆囊切除。

　　2．影像学检查：

　　25例患者均术前做了腹部B超。手术前大部分患者会行CT、MRI、经内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、磁共振胰胆管造影(MRCP)等进一步检查。最常见的影像学表现为肝内囊实性占位(图1A)或囊性占位(11例)，偶尔可为实性结节(2例)；最典型的病例CT显示胆管扩张，内见软组织影(8例)；典型病例MRCP显示肝门部胆管内多发不规则充盈缺损影(图1B，6例)。4例患者术前所有影像学检查均未发现占位，因明显的临床症状及胆管结石，行手术切除，术后在扩张的胆管内发现病变。

　　图1肝内胆管内乳头状肿瘤的影像学表现；A：CT显示多房囊实性结节；B：磁共振胰胆管造影可见扩张的胆管内有充盈缺损，提示胆管内肿物

　　3．大体检查：

　　病变肝叶切除，垂直离断面书页状切开肝脏，检查肝内病变。肿瘤最常见的部位是肝左叶(72.0%，18/25)，其次是肝门部(24.0%，6/25)；肝右叶病变少见(4.0%，1/25)。19例大体显示肝内囊性肿物，11例为多房囊肿(图2A)，8例为单房囊肿(图2B)，大小不等，2.0～7.5cm，最大者大小7.0cm×5.0cm×4.5cm。19例均出现附壁结节，表面呈乳头状，大小1～5cm；乳头质脆易碎。囊肿与肝内胆管相通，可见大量黏液。4例有胆管结石伴胆管扩张(图2C)，扩张的胆管直径0.8～2.5cm，其内有灰黑色结石，同时有软组织附壁结节。2例为实性结节(图2D)，结节切面灰白实性，未见明显黏液；结节与周围边界清楚锐利，仔细观察，在结节周围可见胆管壁，类似纤维包膜。

　　图2胆管内乳头状肿瘤(IPNB)的大体表现；A示多房囊肿，囊壁粗糙，可见附壁结节；B示单房囊肿，伴胆管壁乳头状肿物，可见大量黏液，与胆管相通，并在胆管内见黏液；C示胆管结石伴扩张的胆管内可见肿物；D示实性结节，一侧可见胆管壁，未见黏液

　　图3IPNB及相关性浸润性癌的显微镜下表现　HE　中倍放大；A：IPNB胃型：乳头大部分为单纯乳头，细胞内有丰富黏液，类似胃小凹上皮；B：胆管腺癌：间质中见密集排列的小腺体，周围促纤维组织增生；C：IPNB肠型：乳头结构大部分为弥漫增生的单纯乳头，类似结肠绒毛腺管状腺瘤，表面被覆假复层上皮细胞；D：胶样癌，大量黏液中漂浮着成簇的细胞团，或小腺体；E：IPNB胰胆管型，乳头排列杂乱，分支复杂，乳头表面被覆1～5层立方细胞；F：IPNB嗜酸细胞型，乳头增生密集，增生的上皮内可见小管腔形成

　　图4IPNB的免疫组织化学结果　EnVision法　中倍放大；A示MUC1阳性，细胞质内着色；B示MUC2阳性，细胞质内着色；C示MUC5AC阳性，细胞质内着色；D示MUC6阳性，细胞质内着色

　　4．组织学检查：

　　显微镜下，胆管上皮乳头状增生，乳头内有纤维上皮轴心，被覆上皮细胞内有黏液。根据乳头特点及被覆上皮细胞内所含黏液的差异，IPNB可分为4型，胃型、肠型、胰胆管型、嗜酸细胞型，伴不同程度的异型性。(1)胃型(gastrictype)IPNB(图3A)12例，占ITPN的48.0%；乳头大部分为单纯乳头，细胞内有丰富黏液，类似胃小凹上皮，部分病例上皮内见杯状细胞。其中仅1例上皮细胞轻-中度异型性，细胞核位于基底，胞质透明或轻度嗜酸性，诊断为IPNB伴轻-中度异型增生。6例增生的细胞有高度异型性，细胞核质比高，核分裂象多，未见明显坏死，诊断为IPNB伴重度异型增生。其中5例有浸润，浸润成分为胆管腺癌(图3B)。(2)肠型(intestinaltype)IPNB(图3C)8例，占32.0%；乳头结构大部分为弥漫增生的单纯乳头，类似结肠绒毛腺管状腺瘤，表面被覆假复层上皮细胞，细胞核雪茄烟样，染色质粗，无或有小核仁，细胞之间见较多的杯状细胞。4例上皮中度异型增生，2例重度异型增生，2例可见明显浸润性成分，其中1例浸润性成分为胶样癌(黏液性非囊性癌，图3D)，1例为胆管腺癌。另外，因胆管结石切除的肝内IPNB，有3例为肠型，余1例为胃型。(3)胰胆管型(pancreaticobiliarytype)IPNB(图3E)4例，占16.0%；乳头的增生方式与上述胃型及肠型完全不同，乳头排列杂乱，分支复杂。乳头表面被覆1～5层立方细胞，胞质中等量，略嗜酸性，细胞核居中，圆形，单个偏心的小核仁清楚可见。细胞内黏液相对较少。1例上皮重度异型增生，未见中度异型增生，3例伴有浸润，浸润癌为胆管腺癌。(4)嗜酸细胞型(eosinophilictype)IPNB(图3F)1例，约占4.0%；乳头增生密集，增生的上皮内可见小管腔形成。上皮细胞嗜酸性，胞质较宽。上皮细胞重度异型增生，未见浸润。

　　5．免疫组织化学：

　　MUC1有3例阳性(图4A)，为胰胆管型IPNB；1例胰胆管型MUC1阴性。MUC2有8例弥漫阳性(图4B)，均为肠型；另外胃型IPNB中有散在杯状细胞MUC2阳性。MUC5AC有18例弥漫阳性(图4C)，6例局灶阳性，1例阴性；阴性病例为胰胆管型。MUC6有10例阳性(图4D)，包括胃型8例、胰胆管型1例及嗜酸细胞型1例，肠型均为阴性。

　　讨论

　　IPNB是少见的肝内囊性肿瘤，是胆管癌较为少见的癌前病变之一；过去被称为胆管腺癌的管内型(intraductalgrowthtypeofintrahepaticbiliaryneoplasm)、胆管乳头状瘤(biliarypapilloma)、胆管乳头状瘤病(biliarypapillomatosis,BP)等[2]。称为乳头状瘤或乳头状瘤病时，大部分人认为这是良性肿瘤，因此该命名不能完全涵盖其所有特点。年第四版WHO消化系统肿瘤采纳了胰腺导管内乳头状肿瘤的命名方式，将发生在胆管系统内的乳头状肿瘤统一命名为IPNB[1]。

　　腹痛、腹胀、腹部不适等腹部症状是肝内IPNB最常见的症状，占60.0%(15/25)。胆道梗阻导致的急性胆管炎症状，包括发热、黄疸等，比较少见，仅占12.0%(3/25)。6例患者因胆囊结石行胆囊切除，6例患者病变肝叶内见胆管结石(其中3例胆囊切除)。在本组病例里，9例患者曾经或同时伴发胆道结石，占36.0%，未见华支睾吸虫病患者。目前公认的IPNB病因有胆道结石和华支睾吸虫病，中国台湾Yeh等[2]认为87.0%的患者与胆道结石有关系，来自韩国的一项研究认为IPNB有31.0%与胆道结石，18.0%有华支睾吸虫病[3]。Cardinale等[4]推断胆管上皮在炎性病变刺激下上皮修复和增生过程中，胆管树前体细胞出现基因改变，上皮过度增生并不典型增生，甚至发生浸润。实验室检查中CA19-9有一定的诊断意义，阳性率为36.0%，但与浸润和转移之间关系不大。Yeh等[2]总结35.0%的良性病变和61.0%的恶性病变有CA19-9升高，但二者之间差异无统计学意义，CA19-9的升高可能是由于胆管炎性病变伴大量黏液阻塞胆管腔导致。CEA在25.0%的恶性IPNB中有升高，在鉴别IPNB是否浸润或许有一定的提示意义。本组病例中，2/10恶性IPNB发现CEA升高。

　　IPNB最常见于左肝内，其次是肝门部，右肝内病变很少。总结25例IPNB的影像学表现及大体标本，发现IPNB生长方式多样，以肝内囊性或囊实性占位为最常见的类型，可为多房囊肿或单房囊肿，囊壁有乳头状肿物附着；单房囊肿时影像学表现可清楚见到胆壁，伴周围胆管扩张，从而判断是胆管来源肿瘤。其次是肝内外胆管明显扩张，伴有胆道结石，但胆管内软组织影不明显，可能是结石干扰，或者肿瘤大小较小；最后是肝内实性结节，伴有肝内外胆管扩张，经验丰富的放射科医师也可以判断胆管来源肿瘤可能性大。影像学检查与大体标本的特点相吻合，无论是囊实性占位、囊性占位、实性结节，还是没有明显占位效应，B超及CT等基本上都显示出病变有一个共同特点，即肝内外胆管系统扩张；可以提示肝内胆管系统发生病变。胰腺IPMN在影像学及大体表现上，根据肿瘤发生的部位分为主胰管型、分支胰管型及混合型。主胰管型高级别病变多，易发生恶变和浸润，一经发现，无论肿瘤大小，首选手术治疗；分支胰管型一般为多房囊肿，恶变率低，通常直径3cm才考虑手术治疗。但是在肝脏内，没有主胆管和分支胆管之分，发现肝内病变后首选手术切除；与胰腺IPMN有差别。

　　IPNB根据乳头形态及被覆上皮细胞可分为胃型、肠型、胰胆管型及嗜酸细胞型4类。胃型乳头结构类似于胃小凹结构，是最常见的组织学类型，表达MUC5AC和MUC6，不表达MUC1和MUC2；上皮可中度或重度异型增生，可发生浸润，浸润癌多数是胆管腺癌。也有人认为胰胆管型最为多见[5]，表达MUC1和MUC5AC，不表达MUC2；上皮一般是重度异型增生，常有浸润。肠型IPNB形态类似肠道的绒毛状腺瘤，上皮内可见较多杯状细胞，表达MUC2和MUC5AC，不表达MUC1；浸润癌可以是胆管腺癌，也有胶样癌(黏液性非囊性癌)，胶样癌的预后明显好于胆管腺癌。嗜酸细胞型最为少见，可以表达MUC1、MUC5AC及MUC6，不表达MUC2；多为重度异型增生[6]。不同的组织学亚型，发生浸润的几率不同，发生的浸润性癌也有差异。本组中，4例胰胆管型IPNB中有3例浸润成为胆管腺癌；8例肠型IPNB有2例浸润；12例胃型IPNB有5例发生浸润；由此可见，肠型发生浸润的比例最低，胰胆管型和胃型都有较高的癌变比例。

　　IPNB最重要的鉴别诊断是肝内胆管黏液性囊性肿瘤。胆管黏液性囊性肿瘤是肝内最常见的囊性肿瘤之一，囊壁内衬附黏液上皮，囊腔内见大量黏液；但囊肿与胆管不相通。显微镜下，囊壁可见致密的纤维组织，类似卵巢样间质。IPNB与胆管相连通，囊壁是胆管原有的胶原纤维而不是致密的卵巢样间质，可资鉴别。

　　Ohtsuka等[7]根据扩张的胆管腔内是否有大量黏液，将IPNB分为两大类，虽然还没有得到临床医师的认可，但病理特点差异较大。IPNB不伴有大量黏液分泌这一类，显示管腔内肿物呈管状乳头状生长，病变细胞异型性程度基本一致，免疫组织化学一般不表达MUC5AC；IPNB伴有黏液，显示管腔内肿物主要呈乳头状生长，不同异型性的肿瘤细胞可片状混杂在一起，甚至可看到轻度、中度及重度异型性渐进，表达MUC5AC。本组病例中有1例，影像学呈实性结节伴胆管扩张，大体可见胆管内息肉样肿物，未见明显黏液，显微镜下可见肿瘤主要由腺管结构构成，背靠背排列。胰腺导管内肿瘤在年第4版WHO消化系统肿瘤分类中分为IPMN和导管内管状乳头状肿瘤，目前在病理学认识方面得到认可。随着病例数的增多，临床病理学认识和分子生物学研究加深，肝内胆管内肿瘤也可能会有进一步分类。

　　迄今为止，胰腺IPMN从临床病理学、免疫组织化学、分子学特点等各方面有了深入的研究。发生在胆道内的乳头状黏液性肿瘤与胰腺导管内肿瘤，都是来源于胰胆管系统大导管上皮细胞乳头状增生伴不同程度的不典型增生，甚至发生浸润和转移[8]。许多研究证实二者有几乎相同的临床病理学和放射学特点。Zen等[9]研究了胆管内乳头状黏液性肿瘤、乳头状胆管癌、非乳头状胆管癌及胰腺IPMN之间的临床特点及预后差异，认为胆管IPNB与胰腺IPMN之间更为相似。

　　总之，肝内IPNB是少见的肝内囊性病变、胆管腺癌的癌前病变之一。影像学及大体表现主要呈肝内多房囊肿，其次是单房囊肿，或者说是胆管囊性扩张，内见乳头；也可以是肝内外胆管扩张，影像学未见肿物；实性结节最少见。显微镜下，IPNB可分为胃型、肠型、胰胆管型、嗜酸细胞型4种，被覆上皮细胞有轻-中度异型增生、重度异型增生、相关浸润性癌等3类。IPNB是与胰腺IPMN相似的肿瘤。

　　参考文献：

　　[1]BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.WHOclassificationoftumorsofthedigestivesystem[M].Lyon:IARCPress,.

　　[2]YehTS,TsengJH,ChenTC,etal.Characterizationofintrahepaticcholangiocarcinomaoftheintraductalgrowth-typeanditsprecursorlesions[J].Hepatology,,42(3):-.

　　[3]KimKM,LeeJK,ShinJU,etal.Clinicopathologicfeaturesofintraductalpapillaryneoplasmofthebileductaccordingtohistologicsubtype[J].AmJGastroenterol,,(1):-.DOI:10./ajg...

　　[4]CardinaleV,WangY,CarpinoG,etal.Mucin-producingcholangiocarcinomamightderivefrombiliarytreestem/progenitorcellslocatedinperibiliaryglands[J].Hepatology,,55(6):-.DOI:10.2/hep..

　　[5]WanXS,XuYY,QianJY,etal.Intraductalpapillaryneoplasmofthebileduct[J].WorldJGastroenterol,,19(46):-.DOI:10./wjg.v19.i46..

　　[6]ZenY,SasakiM,FujiiT,etal.Differentexpressionpatternsofmucincoreproteinsandcytokeratinsduringintrahepaticcholangiocarcinogenesisfrombiliaryintraepithelialneoplasiaandintraductalpapillaryneoplasmofthebileduct--animmunohistochemicalstudyofcasesofhepatolithiasis[J].JHepatol,,44(2):-.

　　[7]OhtsukaM,KimuraF,ShimizuH,etal.Similaritiesanddifferencesbetweenintraductalpapillarytumorsofthebileductwithandwithoutmacroscopicallyvisiblemucinsecretion[J].AmJSurgPathol,,35(4):-.DOI:10./PAS.0bef36.

　　[8]RochaFG,LeeH,KatabiN,etal.Intraductalpapillaryneoplasmofthebileduct:abiliaryequivalenttointraductalpapillarymucinousneoplasmofthepancreas[J].Hepatology,,56(4):-.DOI:10.2/hep..

　　[9]ZenY,FujiiT,ItatsuK,etal.Biliarypapillarytumorssharepathologicalfeatureswithintraductalpapillarymucinousneoplasmofthepancreas[J].Hepatology,,44(5):-.

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