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唐陈伟，汤朝晖，全志伟．肝内胆管癌的诊断方法[J]．中华外科杂志，，57（4）：-．

肝内胆管癌的诊断方法

唐陈伟　汤朝晖　全志伟

｛上海交通大医院普外科｝

肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）指肝内二级及以上胆管上皮来源的恶性肿瘤[1]，也称为肝内胆管细胞癌。ICC占原发性肝脏恶性肿瘤的5%~15%[2]，仅次于原发性肝细胞癌。—年的SEER数据显示，ICC的发病率正以年变化率2.3%的速度增加[3]。ICC发病率的增加可能与影像学、分子生物学及病理学等诊断技术的提高有关，但同时疾病绝对数也有增加。ICC具有高度恶性的生物学行为，肝外转移早，即使手术切除，术后常较早复发，患者总体预后极差，术后5年生存率仅为25%~35%[2,4,5]。由于ICC位于肝内，国内教科书通常将其放在原发性肝癌中叙述，但早在年由Blumgart主编的第三版《肝胆胰外科》已将ICC并入胆道肿瘤系统中。年，AJCC第7版TNM分期系统首次提出将ICC并入胆道恶性肿瘤并独立分期。同年，国内施维锦主编的胆道外科学第二版将ICC列入胆道恶性肿瘤。

一、ICC的危险因素

ICC的发生常与胆道及肝脏存在慢性炎症有关。原发性硬化性胆管炎、胆道结石（肝内胆管结石）、胆管囊肿和肝吸虫感染是胆管癌的明确危险因素。另外还包括HCV、HBV、肝硬化、糖尿病、肥胖症、酒精、化学毒素和烟草等。多中心回顾性研究结果显示，HBV感染占所有ICC病因的15.6%（/）；致病因素不同时，肿瘤的原发部位也存在差异：原发于左半肝的ICC与左肝内胆管结石密切相关；原发于右半肝的ICC与合并肝炎相关[6]。一项关于HBV感染与胆管癌发病率关系的研究结果显示：HBV感染会增加胆管癌的发病风险，尤其是ICC的发病风险[7]。国外的几项病例对照研究报告提示，丙肝病毒感染是ICC的重要危险因素[8,9,10]。

二、ICC的诊断

（一）临床表现

ICC早期多无明显临床症状，或仅表现为血清肝功能检查的轻微变化，可有腹部不适、乏力、恶心等症状。由于ICC患者确诊时多处于晚期，常表现为发烧，体重减轻和腹痛等非特异性症状；部分患者可有黄疸及胆道感染等胆道梗阻的症状。肿瘤巨大者可表现为肝脏肿大或腹部可触及包块。

（二）影像学检查

影像学检查是目前术前诊断ICC最有价值的诊断方法，有助于ICC的定位、定性诊断及肿瘤分期。

1．超声检查：

超声作为肝占位病变的首要筛查手段，多用于ICC的初步检查，其优势在于：可鉴别结石和肿块、明确肿瘤是否合并结石、根据肝内外胆管是否扩张初步确定梗阻的部位等。乏血供的ICC在超声图像中多表现为微弱的彩色信号。超声检查还可以显示胆管内及胆管周围的病变，评价门静脉受侵程度。由于ICC易发生肝内转移，有学者认为术中肝脏超声检查是必要的，以确定有无转移结节和肿瘤是否完全切除。但超声检查对肿瘤肝外转移的诊断价值有限。

2．CT检查：

ICC的典型CT检查图像为平扫期可见低密度边缘不规则的肿块，动脉期周围强化，静脉期和延迟期逐步衰减。从动脉期到静脉期渐进吸收，延迟期吸收加快。因ICC主要成分为纤维基质，造影剂存留在肿瘤内可形成典型的延迟强化表现。CT检查可以提供肿瘤位置、大小、单发或多发、是否合并胆管扩张和血管侵犯，以及有无腹腔淋巴结转移及远隔器官转移等诊断信息。动态螺旋CT检查能显示ICC的特有征象、胆管扩张和淋巴结肿大。增强CT扫描有助于较好地显示靠近肝门部ICC与肝动脉或门静脉的关系。胸部CT检查有助于发现有无远处转移。动脉期图像有助于评价肝动脉解剖及病变与肝动脉的关系，薄层小视野图像有助于评价胆道系统受累程度。

3．MRI检查：

ICC的典型MRI表现为无完整包膜、T1WI呈低信号和T2WI呈高信号的占位，信号强度根据肿瘤中的纤维、坏死及黏液性物质的数量不同而变化。动态图像显示动脉期周围强化，随后造影剂在肿瘤中渐进性、向心性增强。T2WI呈中央低信号影提示为病灶中央的纤维组织（中央瘢痕）。延迟期肿瘤内部造影剂的聚积是诊断周围型ICC一个特征性表现。MRI对明确肝内胆管肿瘤位置、大小、单发或多发、是否合并胆管扩张和血管侵犯等诊断价值同CT检查。磁共振胰胆管造影能清楚显示胆道和血管结构，明确肿瘤的解剖学范围，对了解胆管系统具有独特的诊断价值。

4．经内镜逆行性胰胆管造影（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）和经皮经肝胆管造影（percutaneoustranshepaticcholangiography，PTC）检查：

对于引起胆道梗阻的ICC而言，ERCP可了解梗阻部位以下胆道情况，而PTC则适用于了解梗阻部位以上的胆道情况，二者结合应用有利于了解全部胆道的病变情况。ERCP或PTC可取胆汁样本作细胞学检查，阳性率约为30%，联合刷检和活检可提高阳性率，但细胞学检查阴性并不能排除肿瘤。作为有创性检查手段，对ICC诊断价值不大，不作为常规实施，仅对部分中央型ICC有一定的胆道评估作用。对于合并梗阻性黄疸患者，可作为术前引流减黄的措施。

5．PET-CT检查：

对于诊断晚期肿瘤淋巴结转移或远处器官转移具有价值。可用于肿块良恶性的鉴别及是否存在远处转移的评估。PET对肿块型ICC灵敏度较高，但对浸润型ICC作用较小。

（三）实验室检查

初步检查应包括血常规、肝功能、生化电解质及肿瘤标志物。ICC无特异性的肿瘤标志物，CA19-9、CA、癌胚抗原有一定价值，联合检查可提高鉴别诊断率。合并梗阻性黄疸时，肿瘤标志物CA19-9诊断特异性低，胆道引流梗阻解除后CA19-9仍高时，提示胆道恶性肿瘤可能。甲胎蛋白检测可用于肝细胞癌与ICC的鉴别，尤其对于慢性肝病患者，但部分ICC患者甲胎蛋白有升高表现，此外，混合细胞性肝癌甲胎蛋白也可能升高。肝脏影像报告及数据系统可协助鉴别肝细胞癌和ICC[11]。

（四）病理学诊断

ICC的病理学诊断包括术前穿刺活检和术后病理学检查。对怀疑ICC并准备行手术切除者，因穿刺针道存在肿瘤种植的风险，一般不推荐行穿刺活检。对手术无法切除，准备全身或局部治疗者，应行穿刺活检以明确诊断。若活组织检查提示腺癌，多数情况下需排除转移性病灶可能，尤其是胃肠道腺癌转移，结合免疫组化和影像学检查相鉴别。术后病理诊断应详细描述组织学类型分级和影响预后的病理学因素等重要信息，如淋巴结转移、神经组织和微血管侵犯、肝内卫星灶或转移灶、手术切缘等，有助于临床制订个体化治疗方案和判断预后。

国内外尚无统一的ICC诊断标准，其诊断依赖于临床表现、影像学检查、实验室检查和病理学检查的综合判断。

三、ICC分类

（一）大体分类

Aishima和Oda[5]指出，根据发生部位ICC可分为发生邻近肝门区较大胆管的中央型和外围小胆管的周围型。前者指侵及相当于肝内第二分支大小胆管的肿瘤，多表现为由高柱壮上皮组成的管状或乳头状结构，后者指侵及小于节段分支胆管的肿瘤，多表现为由立方上皮组成的小管结构。在总结分析多例ICC切除标本的基础上，日本肝癌研究组提出将ICC分为肿块型、管周浸润型和管内生长型三种大体分型[12]。肿块型表现为肝实质中结节状或团块状病灶，质硬，与周围肝组织有一定边界；管周浸润型表现为沿肝内胆管系统浸润性生长，并伴有浸润处胆管狭窄和远端胆管扩张；管内生长型表现为局限在较大肝内胆管中，呈息肉状或乳头状生长。其中肿块型最常见。

（二）组织病理学分类

ICC最常见病理学类型为腺癌，其他少见类型有鳞状或腺鳞状细胞型、印戒细胞型、淋巴上皮型和未分化型等。Sia等[13,14]将ICC分为炎症型和增殖型两种亚型，两种亚型具有不同的基因谱和临床预后。炎症型可激活炎症通路，导致细胞因子和信号传导转录激活因子3的过表达，增殖型与致癌基因的表达差异有关，涉及KRAS和BRAF信号转导通路相关基因。

（三）细胞分子生物学分类

ICC尚无明确的细胞分子生物学分类方法。我们发现，ICC临床表现与生物学行为的异质性可能与不同的细胞起源有关[15]。同时，有研究者发现，10%~23%的ICC存在异柠檬酸脱氢酶1和2突变[16,17,18]，8%~14%存在FGFR2融合基因突变[19,20,21]。一项包括35例手术切除ICC患者的研究结果显示，17%具有NRAS突变，14%具有BAP1突变[22]。可能与ICC不良预后相关的其他基因突变还有ARID1A、PIK3C2G、STK11和TGFBR2。随着基因研究的不断深入，以基因突变进行精准分类成为可能。

（四）其他分类

ICC尚可按不同病因分为结石相关型、乙肝相关型和其他病因类型等，此分类有助于研究不同病因类型的ICC间组织病理学表现、治疗效果及预后的差异。

Aishima和Oda[5]指出，根据发生部位ICC可分为发生邻近肝门区较大胆管的中央型和外围小胆管的周围型。前者指侵及相当于肝内第二分支大小胆管的肿瘤，多表现为由高柱壮上皮组成的管状或乳头状结构，后者指侵及小于节段分支胆管的肿瘤，多表现为由立方上皮组成的小管结构。在总结分析多例ICC切除标本的基础上，日本肝癌研究组提出将ICC分为肿块型、管周浸润型和管内生长型三种大体分型[12]。肿块型表现为肝实质中结节状或团块状病灶，质硬，与周围肝组织有一定边界；管周浸润型表现为沿肝内胆管系统浸润性生长，并伴有浸润处胆管狭窄和远端胆管扩张；管内生长型表现为局限在较大肝内胆管中，呈息肉状或乳头状生长。其中肿块型最常见。

四、ICC分期

ICC的分期目前有美国AJCC分期、日本LCSGJ分期、中国列线图分期等。年，AJCC第7版TNM分期系统首次提出ICC独立分期，将胆道恶性肿瘤分为ICC、胆囊癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和Vater壶腹癌。年正式启用的第8版沿用上述分类方法，但将T1期ICC根据肿瘤最大径大小，以5cm为界分为T1a期和T1b期；另外由于肝内血管浸润和多发病灶预后判断价值相同，将T2a期和T2b期合并为T2期。区域淋巴结定义同第7版，包括位于肝门、沿肝动脉、沿门静脉和沿下腔静脉-肾静脉之上（膈下淋巴结除外）的淋巴结，有远处淋巴结转移确定为M1。

而LCSGJ分期标准建议肿瘤分期同样采用TNM标准[23]，T分期主要有三个参数：（1）肿瘤最大径≤2cm，（2）单个结节，（3）无血管或严重的包膜侵犯。T1期需符合以上3项标准，T2期需符合3项中的2项；T3期需符合3项中的1项，T4期为无一项符合。N0期为无淋巴结转移，N1期为有淋巴结转移。M0期为无远处转移，M1期为有远处转移。

国内学者提出ICC列线图分期，选取包括术后癌胚抗原、术后CA19-9、肿瘤最大径和数量、血管侵犯、淋巴结转移、直接侵袭和局部肝外转移等因素建立模型，用以预测ICC患者部分肝切除术后3年和5年生存率，生存率列线图预测值和实际观察之间表现出良好的一致性[24]。

（参考文献略）

本文为继续教育讲座文章，读者可扫描纸刊答题页上的

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