文章刊于

田孝东，杨尹默．重症患者继发硬化性胆管炎研究现状与进展[J/CD]．中华肝脏外科手术学电子杂志，，7(1)：4-7.

作者单位：医院普通外科

作者简介

杨尹默，医院外科主任医师、教授、博士研究生导师。现任北京大学肝癌诊疗研究中心副主任。兼任中华医学会外科学分会胰腺学组副组长，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员，北京医师学会普通外科专家委员会副主任委员，北京医学会外科学分会委员、肿瘤学分会常务委员，第三届北京市医疗器械评审专家委员会副主任委员，美国外科学院会员（FACS）。担任《中华肝胆外科杂志》副主编，《中华肝脏外科手术学电子杂志》《中华外科杂志》《中华医学杂志》、LangenbeckArchivesofSurgery等多种杂志编委。近年承担国家自然科学基金4项，北京市自然科学基金3项。发表胰腺疾病相关论文百余篇。曾获北京市教学成果二等奖、北京大学教学成果一等奖、二等奖。被评为首都教育先锋教学创新个人。获北京市优秀教师称号、北京市高校“育人标兵”称号。年入选北京大学医学部优秀人才奖励计划。

硬化性胆管炎（sclerosingcholangitis，SC）是一种慢性胆汁淤积性疾病，以胆管慢性炎症和闭塞性纤维化为特点，根据病因不同，临床可将SC分为原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）与继发性硬化性胆管炎（secondarysclerosingcholangitis，SSC）两类。PSC的病因尚不明确，一般认为可能与自身免疫性损伤相关，而SSC的病因明确，包括慢性胆道梗阻、感染、毒素损害、免疫因素、血管病变、机械性损伤等[1-2]。SSC发病率低，进展迅速且缺乏有效的治疗措施，预后较PSC差，应引起临床重视[3]。不同病因导致的SSC最终均发展为胆汁淤积性肝硬化，然而其病理变化过程和进展速度并非完全一致，治疗方案也存在差异，如激素治疗对IgG4相关SSC有效。因此不同病因导致的SSC应作为不同疾病区别对待。

年Scheppach等[4]首次报告了3例继发于严重肝外感染的SSC，即重症患者继发的硬化性胆管炎（sclerosingcholangitisincriticallyillpatients，SC-CIP），此后SC-CIP作为SSC的一个新亚型，逐渐受到。SC-CIP患者既往均无胆道或肝脏疾病史，也无胆道损伤或胆道梗阻，唯一的共同特征是发病前有危及生命的严重创伤、感染或大手术史，多经过长时间ICU治疗和机械通气支持，积极治疗得以生存后发生SSC[5]。多数SC-CIP病情进行性加重，缺乏有效治疗手段，最终死于多器官功能衰竭或需行肝移植治疗[5-6]。本文阐述SC-CIP的临床特点、组织学特征、发病机制、治疗及预后。

一、临床特点

SC-CIP的流行病学特征：目前尚无SSC发病率的确切数据，更无法计算SC-CIP的发病率。Leonhardt等[7]对16例因SC-CIP等待肝移植的患者临床资料进行分析，结果显示在同期等待肝移植的患者中，SC-CIP占0.61%。长期在ICU治疗的重症患者约40%发生黄疸，但其中进展为SC-CIP的比例无法得知[8]。此外，由于SC-CIP多继发于重症患者，进展快、病死率高，部分患者可能在确诊前即死亡，因此临床上SC-CIP的发生率很可能被低估。目前文献报道的SC-CIP仅余例，男女比例约为2.6∶1，平均年龄49.7岁[5-7]。SC-CIP发生的原发疾病主要包括严重外伤、感染、烧伤、心脏及腹部大手术等[5]。

2.SC-CIP的临床表现：进行性加重的胆汁淤积是SC-CIP最主要的临床特征。最早的临床表现为血清GGT的快速升高，中位升高时间是原发疾病出现后7d[7]。随后表现为血清ALP进行性升高，最后出现血清TB水平逐渐升高，但升高程度常不如GGT和ALP显著，黄疸出现时间约在原发疾病出现后13d。血清ALT和AST亦可轻度升高[5-7]。大多数SC-CIP患者表现为血清GGT、ALP、TB的顺序升高，并于原发疾病后1个月左右达到高峰，然而此时多数患者尚无法明确诊断[7]。重症患者常出现内毒素相关性黄疸，临床表现与SC-CIP相似，但前者不破坏肝内胆管系统，在疾病恢复后即缓解[1]。除了上述胆汁淤积表现，Leonhardt等[7]报道所有SC-CIP患者均出现血清胆固醇显著升高，接受肝移植后胆固醇水平恢复正常，此外75%的SC-CIP患者合并有胆道感染、胆源性肝脓肿、非结石性胆囊炎或胆囊穿孔等。

3.SC-CIP的影像学特征：腹部超声是重症患者发生胆汁淤积时最为简便的影像学检查，有助于对胆汁淤积原因进行鉴别，除外胆道梗阻性疾病。SC-CIP早期缺乏典型的超声表现，部分患者表现为轻度肝外胆管扩张，但无明显胆道梗阻征象，约半数患者超声检查提示无结石性胆囊炎，发病6个月后88%的患者超声检查提示肝硬化[7]。

SSC典型的增强CT表现为肝内外胆管的多发狭窄伴扩张，呈串珠样改变，肝内胆管管壁增厚，肝外胆管扩张不明显[9]。SC-CIP最突出的特点是胆管内管型结构形成，为胆管上皮细胞坏死、感染形成铸型沉积物，沿胆管分布，然而由于管型结构密度与胆汁十分接近，CT检查往往无法直接显示，故对SC-CIP的诊断价值有限。

ERCP可在X线下直接观察肝内外胆管扩张、狭窄情况，可直接显示胆管管型，是确诊SC-CIP的金标准。SC-CIP典型的ERCP表现为肝内外胆管多发不规则狭窄伴扩张（串珠样改变），胆管变细、僵硬，肝内胆管分支减少（枯枝样改变）。胆管管型结构最早发生于肝内胆管，后期可扩展至胆总管，ERCP可直接观察到胆总管末端管型，造影时可见胆管内多发充盈缺损。Leonhardt等[7]将SC-CIP的造影特征分为3个阶段：早期特征为胆管内管型形成，ERCP可见胆管内条带样充盈缺损；中期特征为进展迅速的进行性肝内胆管破坏，造影可见二级以上胆管壁呈不规则性缺损，为胆管细胞坏死脱落所致；晚期特征为肝内小胆管完全或部分缺如导致胆管树呈枯枝样改变。ERCP不仅可诊断SC-CIP，还可取出胆管铸型物以利于胆汁引流。然而ERCP作为有创检查，在重症患者疾病早期难以施行，这也是SC-CIP早期确诊率低的主要原因之一。

MRCP属于无创检查，利用胆汁水成像原理，能够提供与ERCP接近的胆管树图像，上述SC-CIP各阶段造影特征在MRCP检查时也可显示，因此MRCP与ERCP诊断价值相同[10]。然而MRCP无法直接显示和取出胆管内铸型、检查所需时间长、要求患者呼吸配合等，在重症患者中的应用受到限制。

二、组织学特征

由于发病率低，SC-CIP的肝脏组织病理学资料十分有限，目前尚无确诊SC-CIP的病理学诊断标准。胆汁淤积发生后3个月内的肝脏组织学表现多样，从轻度非特异性改变到慢性胆道梗阻均可出现[9]。镜下可见肝内小胆管水肿伴炎性细胞浸润，早期可见胆道周围血管梗死、胆栓形成等表现，还可发生胆管碎片状坏死、胆盐沉积、胆管周围纤维增生等，部分患者胆管内可见铸型物[11]。疾病早期出现的急性胆管炎非细菌感染导致，而是由于胆汁成分刺激，诱发炎性反应并致门静脉周围纤维化。胆管上皮细胞在炎性环境下可分泌趋化因子、促炎因子和生长因子等，引起上皮细胞和间充质细胞间复杂的相互作用，逐渐进展为SC-CIP[12]。在没有胆道梗阻的情况下，SC-CIP患者的胆管管型成分主要为胶原，出现胆道梗阻后，管型成分主要为胆色素。胆汁淤积发生后4～12个月，组织病理学特征为肝内胆管进行性纤维化，镜下可见肝内胆管细胞增生、门静脉周围炎性细胞浸润、胆管周围纤维化、肝内胆管胆汁淤积等[13-14]。胆汁淤积发生12～24个月后肝组织活检可表现为程度不等的肝硬化[14]。肝内胆管纤维化进展为肝硬化的速度和程度可能与最初胆道坏死程度和范围相关，而持续存在的胆道感染常加速、加重肝硬化的进程。

三、发病机制

SC-CIP的病理基础是严重创伤或大手术后发生的肝内胆管细胞不可逆性坏死，其致病因素可归纳为胆道缺血缺氧和毒性胆汁因素两大类。

1.胆道缺血缺氧因素：与肝细胞的双重血供系统不同，胆管细胞的全部血供均来自肝动脉，因此对缺血十分敏感。SC-CIP的组织病理学特征与肝移植后肝动脉缺血l～16个月时肝脏的组织学改变基本一致，而胆管内管型结构形成也是肝移植术后胆道缺血的特征性表现，因此认为SC-CIP的发病机制与胆道缺血相关。所有SC-CIP患者均经历过不同程度的低血压休克、机械性辅助通气、血管活性药物维持血流动力学稳定等情况，因此机械辅助通气时设置强呼气末正压、较小的潮气量，应用高浓度血管活性药物等影响肝脏的血流动力学，导致胆管细胞缺血缺氧，是SC-CIP的发病机制之一[5]。Leonhardt等[15]分析16例SC-CIP患者的致病因素，发现长时间低血压状态是影响胆管细胞血液供应最重要的因素，而大量输血和输注人工胶体液会加重胆管周围微循环血液淤滞，是加重胆管细胞缺血缺氧的重要因素。

2.毒性胆汁因素：当缺乏保护机制时，胆汁中的胆汁酸会破坏细胞膜导致胆管细胞受损。使胆管细胞免受胆汁酸破坏的保护性机制主要依赖两种细胞膜转运蛋白，一是表达于肝细胞膜表面的磷脂输出泵，将磷脂类成分泵入胆汁，与胆汁酸结合形成保护性复合小体，以减少胆汁酸对胆管细胞膜的损害；二是胆管细胞膜表面表达的转运蛋白阴离子交换蛋白（anionexchanger，AE）2，可以分泌HCO3-，在胆管细胞膜表面形成一层碱性的保护膜[16]。当肝细胞或胆管细胞膜上的转运蛋白表达异常时，胆管细胞被胆汁酸破坏而导致SC-CIP[17]。当机体处于全身炎症反应状态时，TNF-α、IL-1、IL-6等促炎细胞因子大量释放，协同缺血、内毒素等因素使肝细胞膜磷脂输出泵表达下调，形成缺乏磷脂类物质的毒性胆汁，同时促炎细胞因子能够抑制胆管细胞膜AE2活性，最终导致胆管细胞受损[18]。SC-CIP发生于严重的创伤或大手术后等应激状态，患者多合并严重感染，因此全身炎症反应状态可能是产生毒性胆汁并损伤胆管细胞的最主要因素。此外，内脏缺血缺氧、大剂量使用异丙酚、全胃肠外营养支持、抗生素以及氯胺酮等麻醉药物也被认为是破坏肝细胞或胆管细胞膜上转运蛋白系统、产生毒性胆汁的重要因素[15]。研究认为严重应激后早期出现的全身炎症反应状态是导致毒性胆汁形成的最重要致病因素，而低血压、休克导致的组织缺血缺氧可加重这一过程，最终导致SC-CIP[15]。另一方面，人类磷脂输出泵基因的遗传变异使部分人群更容易在缺血或损伤应激时产生毒性胆汁，因而这部分患者更易发生SC-CIP[16]。

四、治疗和预后

Gossard等[3]回顾性分析了31例SSC患者的临床资料，结果显示SSC患者的预后较PSC患者差，未行肝移植的SSC患者平均生存时间仅为72个月，而PSC患者为89个月。与其它类型SSC相比，SC-CIP进展更迅速、预后更差。Kulaksiz等[19]研究显示未行肝移植的SC-CIP患者中位生存时间仅为13个月。Leonhardt等[7]报道16例等待肝移植治疗的SC-CIP患者，其中75%患者于发病后1年内因病情恶化需行肝移植手术，未行肝移植的SC-CIP患者平均生存时间为40个月。Lin等[5]回顾性分析了87例SC-CIP患者的临床资料，平均随访时间为17.9个月，期间34例死亡，最主要死因为肝衰竭，存活的53例患者中，20例因疾病进展需行肝移植，总体预后不良（死亡或需要肝移植）发生率为62.1%。

SC-CIP可选择的治疗方法有限。ERCP术中可取出胆道内铸型物，术后留置鼻胆管引流并间断以生理盐水冲洗胆道，能使患者症状得以暂时改善，但无法彻底取净胆道内铸型物，最终仍难以避免胆道系统的逐渐破坏。高浓度抗生素治疗可应用于伴发胆道感染的患者，但对胆管内管型形成和胆管细胞损害无预防或治疗作用。口服熊去氧胆酸对慢性胆汁淤积性有一定疗效，可在一定程度上改善患者肝功能指标，但对预后的改善作用有限[20]。有学者提倡RCP联合熊去氧胆酸治疗SC-CIP，但其能否延缓疾病进展目前尚缺乏研究证据[21]。肝移植是治疗终末期肝病的终极手段，也是目前为止治疗SC-CIP最有效的方法[5,7]。Kirchner等[22]对11例行肝移植的SC-CIP患者进行随访显示行肝移植的SC-CIP患者的术后总体生存情况与酒精性肝硬化患者相当。

综上所述，SC-CIP进展迅速，缺乏有效的治疗手段，病死率高且预后极差，治疗上应以预防为主，包括改善重症患者内脏微循环灌注、避免或减少肝脏缺血缺氧时间。重症患者出现胆汁淤积表现时，应尽早行ERCP检查并积极取出胆道内铸型物，熊去氧胆酸是目前常用以改善胆汁淤积的药物。一经确诊为SC-CIP，应严密随访，当肝功能持续恶化时，尽早考虑行肝移植治疗。确定SC-CIP的致病因素、早期进行针对病因的干预治疗仍是未来亟需解决的临床课题。

——“肝脏外科手术”交流平台

官方网址：

香港治疗白癜风最好的医院
北京有专治白癜风的吗


转载请注明:http://www.fvmzw.com//mjccwh/10196.html