1烟雾病的概念和诊断标准年首次对烟雾病的脑血管造影特征进行描述，主要包括：自发性willis环闭塞，以及脑血管呈现“烟雾状”表现，年将其明确命名为烟雾病。烟雾病的病理学特征表现为：颈内动脉末端慢性进行性狭窄，进而导致在脑基底部出现由大量侧枝循环形成的异常血管网，最后双侧颈内动脉闭塞，烟雾状血管消失，颈外动脉系统和椎基底动脉系统向颅内形成大量代偿。该病被日本厚生省的疑难病治疗研究组织所收录。该组织对烟雾病诊断学标准如下：（1）脑血管造影是明确诊断烟雾病的金标准：①颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；②造影动脉期在狭窄或者闭塞血管附近出现异常脑血管网；③双侧均符合①和②的表现。（2）当MRI和MRA的表现符合以下所有标准时，可不行脑血管动脉造影检查：①MRA显示颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；②MRA显示在基底部出现异常脑血管网（注意：当MRI显示在基底节区出现2个以上可见的流空影时，可以将流空影作为异常血管网的表现）。③双侧均符合①和②的表现。（3）烟雾病病因学未明确，需要与以下同烟雾病临床表现相似的脑血管损伤的基础疾病进行鉴别诊断：①动脉粥样硬化，②自身免疫性疾病，③脑脊膜病，④脑肿瘤，⑤Down′s综合征，⑥神经纤维瘤病，⑦头部外伤，⑧头部放射线照射后脑血管损伤，⑨其他。（4）病理可以作为诊断参考：①动脉内膜增厚，主要表现为双侧颈内动脉末端血管管腔狭窄或者闭塞；脂质沉积偶发于增厚的内膜；②Willis环受累动脉（大脑前、中、后动脉）偶发不同程度的狭窄，或者闭塞并伴有血管内膜纤维细胞的增厚、内弹力膜缺失或局部堆积以及中膜变薄；③Willis环周围可见大量血管沟通（穿通支和吻合支）；④软脑膜可见网状的小血管网。烟雾病诊断性评估：烟雾病可以基于上述（1）~（4）标准诊断为明确烟雾病和可能的烟雾病。未行脑血管造影但行尸检解剖时，应参考诊断标准（4）。明确的烟雾病：符合诊断标准（1）或标准（2）并符合诊断标准（3）。儿童烟雾病患者中，如果一侧脑血管符合诊断标准（1）或者（2）中的①和②，同时对侧颈内动脉末端明显狭窄也可做出明确诊断。可能的烟雾病：符合诊断标准（1）或者（2）和（3），但除去诊断标准（1）③和/或（2）③。2烟雾病的流行病学烟雾病多发于包括日本在内的亚洲各国，西方国家少发，由日本报道的烟雾病流行病学数据暂可代表世界分布。早期的流行病学调查包括年由Kudo对名患者进行的评估分析以及Mizukawa等对例患者进行的评估分析。此后，年建立了对Willis环自发性闭塞研究的委员会。年开始，委员会成员逐渐开展病例统计和随访调查，截至年，共计例患者入选，其中有例确诊的烟雾病患者和60例可疑烟雾病患者以及62例类烟雾病患者。除了通过该委员会进行资料统计积累外，在年、年和年分别开展了三次大规模的全国性的流行病学调查。年Wakai等进行的一次全国性的流行病学调查发现约诊断为烟雾病（该数目为进行过检查的患者人数），3.16/10万人受到烟雾病的影响，其中发病率约为0.35/10万人。年患病人数为例，与年的例相比明显增加，现在仍然有不断增加的趋势，该结果产生原因与疾病宣传力度的加大和人们对烟雾病认识的不断加深密切相关，同时，年推出的“烟雾病MRI和MRA影像学诊断指南”认为通过MRA便可诊断烟雾病，因此在无创条件下更易于发现烟雾病。从不同的报道看烟雾病发病的男女比例大致为：1:1.8~1.9.女性多发，10％的病人有家族史。年日本全国性调查和年数据库评估发现烟雾病首发症状发病年龄相似：表现为“双峰型”，主要的高峰在前十年，其次发生在20岁~30岁，然而最近的一项报告指出烟雾病的首发年龄较之前的结论更高一些。烟雾病不同的首发症状类型将在第四部分介绍。年数据库评估分析指出出血型烟雾病其首发症状出现的年龄在20岁以后，并呈单峰型。然而另一项研究指出出血型烟雾病首发症状出现在50岁~60岁之间。最近几年，无症状型烟雾病和不表现特殊症状的烟雾病（例如头痛）逐渐引起人们的。上述类型的患者增加的原因部分是由于MRI的广泛应用和在体检时进行头部检查的人数增多。Ikeda等对例健康体检的患者（男性人，女性人，均行MRI/MRA检查）分析后推测烟雾病的患病率在无症状人群中为50.7/10万人。Baba等对北海道地区进行了一项流行病学调查，烟雾病的患病率约为10.5/10万人，该结论远远高于先前调查得出的结论。然而此调查包括动脉粥样硬化在内的患者未排除，同时该研究可能未包含相当数量的相当数量的潜在烟雾病患者（无症状型烟雾病或者仅表现为轻微症状的烟雾病）。Goto和Yonekawa回顾分析了从年至年发表的文章指出除了日本外约有例烟雾病的报道。这些患者中有人为亚洲人（韩国例，中国例），例为欧洲人，例为北美或者南美人。年全国性普查报道约日本人患有烟雾病，即使考虑到对本病的认识程度的差异，烟雾病更常见于亚洲患者，而且其最大的病例数在日本。更有趣的是欧洲和北美/南美洲报道的病例中有许多亚裔和非裔患者，而高加索族几乎很少报道。年Ikezaki等对韩国29个州的例患者进行了报道。3烟雾病的病理学及病因学尸检结果发现烟雾病的主要病理表现为颈内动脉末端的狭窄或者闭塞。有学者认为烟雾状血管是侧枝循环的一种表现，而侧枝循环的建立是为了代偿由于血管狭窄引起的脑缺血。在疾病发生的早期（Suzuki分期为I期），烟雾状血管少见。管壁中膜平滑肌细胞的衰退和血管平滑肌细胞的大量死亡导致中膜变薄、内弹性膜的波动和重叠、间质中坏死细胞成分的累积以及血管平滑肌的增生均导致血管内膜增厚和血管官腔狭窄，这些均为导致血管闭塞的原因。发生在颈内动脉末端的病理变化在全身动脉亦可发生，大量血管平滑肌细胞的异常被认为是造成颈内动脉闭塞的原因。转录因子（例如肿瘤生长因子-β、碱性成纤维细胞生长因子、人类生长因子）也参与到疾病的变化中。遗传因素也被认为与疾病发生密切相关，然而由于不完全外显并且与年龄相关，遗传因素的累积被认为导致血管平滑肌细胞死亡和增生。3.1家族型烟雾病有报道将家族性烟雾病与散发的烟雾病在家族相关性上进行区分。有学者称家族性烟雾病约占所有病例的10％，然而随着MRA的广泛应用，患者亲属中无症状型烟雾病患者的数目会增加。3.2遗传因素家族型烟雾病利用全基因组分析已明确其基因位点为3p24-p26和8q23，染色体分析其位于6q25（D6S）和17q25,。有遗传倾向的烟雾病家族（3代及3代以上受影响）其染色体有明显的遗传位点，在这些家族中发现17q25.3有显著的遗传连锁。目前研究发现，责任基因位于不同的基因位点，表型出现异质性。单侧烟雾病向双侧进展的病例以及疾病起始动脉狭窄转向对侧动脉狭窄的病例已有报道。因此，主要动脉的狭窄、单侧烟雾病、狭义双侧烟雾病被认为是进展性病变，家族型烟雾病已被认为具有相同的基因易感性，是一种不完全外显的常染色体显性遗传病，在同一家族中有不同时期的报道。所以，遗传因素和年龄以及环境因素被认为是疾病发生的必要因素。目前，日本东北大学、山口大学等院校的研究人员采集了约70名烟雾病患者和约名正常人的DNA，然后进行对比。结果发现，多数烟雾病患者体内的一种叫“RNF”的基因发生了变异。进一步的研究显示，体内“RNF”基因发生变异的人患烟雾病的风险是普通人的约倍。4烟雾病的症状4.1首发症状烟雾病可以发生在儿童到成人的任何年龄段。但大体上讲儿童主要表现为缺血症状，成人除了缺血灶症状外还表现为出血症状。表3反映了烟雾病研究委员会截至年收集的例患者其缺血型和出血型的年龄分布。由于发病年龄和发病类型（出血性和缺血型）不同以及症状的严重程度有差异，我们发现该病的症状和病程是有所变化的。随着MRI的广泛应用，许多处于无症状期或者仅仅表现为头痛的患者被偶然确诊为烟雾病。烟雾病研究委员会在年将首发症状分为6类：出血型、癫痫型、梗塞型、TIA型、频发性TIA型（每月发作两次以上）以及其他型。随后又增加了“无症状型”，年又增加了“头痛型”。表格1反映了年至年之间收集的例烟雾病患者首发症状每种疾病类型的比例。数据资料主要来自于委员会所属的医学中心。在一项北海道地区的调查显示无症状型烟雾病的发作频率与先前的报道相比有所增加，同时成人烟雾病的比例较先前报道有所提高。4.2发作频率表格2反映了到年例明确诊断的缺血型（梗塞型、TIA型和频发的TIA型）和出血型烟雾病患者首发症状的分布情况。在这两种发病类型中，肌无力、意识障碍、感觉障碍、头痛、言语障碍最为常见，然而出血型烟雾病首发症状中意识障碍和头痛较肌无力更多见。（P0.01）。4.3不同年龄和烟雾病类型的症状特点由于年龄和发病类型的不同症状有所差异。儿童患者首发症状以脑缺血为主，尤其易发生在剧烈运动、吹口琴、食用热食等导致过度换气的情况下，症状表现为突发或者反复发作的昏迷（四肢瘫痪、偏瘫、单瘫），意识障碍、感觉障碍、癫痫发作、头痛。许多患者症状几乎均出现在同侧，但偶尔也会出现左右侧交替发病的情况。此外，有些患者出现不自主运动，例如舞蹈病、肢体震颤，上述脑缺血损伤会持续存在或有所缓解。脑萎缩的发生造成了精神障碍和智力下降，同时会留有脑梗塞后遗症。烟雾病患儿的大脑后动脉直到疾病发展到高程度时才会受累，小于5岁的患儿与成人不同，临床表现多为缺血型，颅内出血少见。成人患者尤其年龄在25岁以上时通常以突发脑出血（脑室出血、蛛网膜下腔出血、和脑实质出血）为主，根据出血位置不同其临床症状可表现为意识障碍、头痛、肌无力和言语障碍。颅内出血一般为微量脑室出血，所以症状轻微，然而仍会导致一定的神经功能损伤，若发展到严重程度可能会导致死亡。此外，患者再出血的概率很高，大约有一半的患者由再次出血引起死亡。除了上述症状外，成人烟雾病也可表现为缺血症状。这些患者会出现年龄相关性血管变化，导致脑梗塞的发生从而引起永久性损伤。随着MRI的广泛应用，无症状型烟雾病和仅表现为头痛的烟雾病被相继确诊。头痛的特征多种多样，包括偏头痛样的跳痛或者是紧张性头痛的钝痛。到目前为止，头痛的确切发病机制尚不明确。5类烟雾病与单侧烟雾病5.1类烟雾病5.1.1定义类烟雾病是指表现为颈内动脉末端狭窄/者闭塞或者合并大脑前或/和大脑后动脉起始部出现异常血管网并且伴有一种基础疾病。在单侧烟雾病中，如果存在基础疾病，我们也可将其称之为“类烟雾病”。这种情况被叫做“类烟雾病”（“烟雾综合征”和“近似烟雾病”的近义词）。单侧烟雾病不合并基础疾病应被认为是可能的烟雾病，并且要与“类烟雾病”区分开。5.1.2补充事项以下疾病被认为是基础疾病：动脉粥样硬化、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮SLE、抗磷脂抗体综合征aas、结节性多动脉炎、干燥综合征）、脑脊膜炎、神经纤维瘤病、颅内肿瘤、Down′s综合征、头部外伤、放射性损伤、甲亢、头狭窄、先天性卵巢发育不全、先天性肝内胆管发育不良征、William′s综合征、假性吐纳氏综合征、玛法综合症、结节性硬化、糖原累积病1型、Parder-Willi综合征、Wilms肿瘤、原发性草酸盐沉积病、镰状细胞性贫血、Fanconi贫血、球形红细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症、2型纤维蛋白溶酶原不足、钩端螺旋体病、丙酮酸盐激酶缺乏症、蛋白质缺乏、蛋白C缺乏症、纤维肌性增生、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药以及药物中毒（可卡因等）。5.1.3证据类烟雾病可以发生在任何阶段。小儿患者多患有先天性疾病而成人患者则更多的患有后天性获得性疾病。类烟雾病表现为癫痫、头痛或者无症状。由于基础疾病（潜在疾病）造成的精神发育迟滞合并脑血管病相关的症状导致了临床表现复杂。类烟雾病血管造影差异很大，可以出现与烟雾病相似的血管表现到与烟雾病造影表现一致，又可以出现明显不同的结果，例如动脉粥样硬化的造影表现。在一项关于类烟雾病合并神经纤维瘤病的研究中，单侧病变占30％，类烟雾病放疗后，受累动脉造影剂显影增强而在确诊的烟雾病患者中造影结果未明显增强。与辐射相关的烟雾病中，包括颈外动脉在内的侧枝循环显影良好。在病理方面，由于基础疾病的不同其结果也不同。合并神经纤维瘤病的类烟雾病中，病变处可发现炎性细胞的渗入。类烟雾病继发脑脊髓膜炎的病理表现与确诊的烟雾病相似。类烟雾病的治疗与烟雾病相同。有报道认为对于合并激素分泌异常的类烟雾病（甲亢）和合并自身免疫性疾病的类烟雾病，分别对内分泌紊乱进行调整以及免疫抑制治疗是有效的。对类烟雾病合并神经纤维瘤病、Down′s综合征以及放射性疾病行血管重建治疗（直接或者间接）是有效的。血管重建术预防类烟雾病患者再次出血的效果尚未明确。在类烟雾病中单侧病变会逐步发展成双侧，基础疾病的性质对患者的预后有很大影响。5.2单侧烟雾病5.2.1定义单侧烟雾病也被称为可能的烟雾病，表现为颈内动脉末端单侧狭窄或者闭塞并伴有烟雾状血管的形成。单侧病变可能合并有其他的基础疾病，例如甲亢、颅内动静脉畸形、Down′s综合征、Apert′s综合征、神经纤维瘤病、头部放射治疗后、系统性红斑狼疮以及干燥综合征。当合并上述基础疾病时，我们称之为类烟雾病。儿童患者单侧烟雾病合并对侧颈内动脉末端狭窄时我们认为此时为确定的烟雾病而不再是单侧烟雾病。5.2.2流行病学年对个日本机构进行初步调查发现，在例烟雾病患者中单侧病变的发病率为10.6％。单侧烟雾病偶有家族病史，对15个有3带或者3代以上的发病家族分析发现除了43例明确的烟雾病外，有5例为单侧烟雾病，推断该病有可能是常染色体显性遗传，因此，有家族病史的单侧烟雾病被认为是烟雾病的一种亚型。此外，单侧烟雾病与明确的烟雾病有所不同，因为单侧烟雾病没有阳性家族病史同时也没有脑脊液中碱性成纤维细胞生长因子水平的增高。5.2.3症状和诊断标准单侧烟雾病的症状与明确的烟雾病症状相同，除了缺血症状，还包括出血症状、并发脑动脉瘤、不随意动动等。需要通过脑血管造影进行明确诊断，判断脑缺血的严重程度依赖于脑血流灌注显像。5.2.4单侧型烟雾病向双侧性烟雾病进展从不同的报道中发现，单侧发展到双侧的概率为从10％到39％。有一项研究对10例单侧烟雾病随访10年后发现仅有1例（10％）儿童患者进展为双侧烟雾病。在另外一个研究中，6例患者中有2例（33％）从单侧病变进展为双侧病变。在对64例单侧烟雾病随访1到7年后发现，有17例（27％）患者进展为双侧，并且发现5年内发生双侧病变的患者儿童常见并且烟雾病发作年龄早。也有研究对12例儿童患者以及5例成人患者进行随访发现有6例儿童患者在随访20个月内出现双侧进展性病变。6烟雾病的诊断6.1脑血管造影与核磁影像学诊断6.1.1推荐脑血管造影是诊断烟雾病的金标准，利用核磁强度≧1.5T（尤其为3.0T）的核磁进行检查，MRI可以提供明确的诊断。（1）MRA显示颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；（2）MRA显示在基底部出现异常脑血管网；注意：当MRI显示在基底节区出现2个以上可见的流空影时，可以将流空影作为异常血管网的表现。（3）双侧均符合①和②的表现。可以依靠MR结果对疾病进行分期，而且MRI是一种安全无创的检查方法。6.1.2解释原则上，烟雾病的诊断应符合以下标准：（1）颈内动脉末端或大脑前动脉和/或大脑中动脉起始部狭窄或者闭塞；（2）动脉期在狭窄或者闭塞部位出现异常血管网；（3）符合（1）+（2）的双侧病变。脑血管造影是诊断烟雾病的金标准，但是上述的MR表现也被认为是诊断标准。然而诊断标准（1）~（3）是日本厚生省对该难治性疾病所指定的诊断标准，在外科手术评估时，我们应尽可能的行常规脑血管造影术（证据级别III）。众所周知我们可以根据脑血管造影进行分期，然而有学者提出了一种通过MRA进行评估的方法。在该评分系统中，对MRA结果进行简单评分，然后统计总分，该分级的结果与常规的血管造影分期相符合。并且有报道称其具有高灵敏度和特异性。MRA1级相当于造影分期的I和II期，MRA2级相当于造影分期的III期，MRA3级相当于造影分期的IV期，MRA4级相当于造影分期的V和VI期（证据级别III）。MRA对于评估手术效果、观察手术后造影变化十分有效（证据级别III）。MRI灌注成像对脑血流评估是一终有效、简便的手段（证据级别III）。6.2脑血流灌注（CBF）：SPECT与PET的诊断6.2.1推荐利用SPECT和ECT对缺血型烟雾病其脑血流动力学评估可以有效地诊断和评估缺血的严重程度。6.2.2解释6.2.2.1临床意义CBF-SPECT和PET已经应用于对烟雾病患者脑血流动力学的评估。利用该检查对脑缺血严重程度进行血流动力学评估，对是否进行脑血管重建术是一种参考，同时对治疗效果和预后的评估均具有临床意义。6.2.2.2烟雾病患者脑血流动力学已有利用PET对脑缺血和典型灌注缺损的烟雾病患者进行脑血流动力学进行评估的报道。这种临床病理特征以脑缺血为主，同时脑缺血继发一系列代偿反应以维持脑氧代谢率，包括增加氧摄取分数（降低脑代谢储备），因为脑灌注压显著下降，仅仅通过脑血管舒张反应无法维持正常脑血流（虽然增加了脑血流量但是降低了脑血管储备）。随着CBF示踪剂的发展以及90年代中后期定量分析方法的进步，在安静状态和乙酰酰胺激活条件下均可利用CBF-SPECT进行定量测试。这些先进的技术可以对烟雾病患者脑缺血后血流动力学变化的严重程度进行评估（证据级别III）。在动脉粥样硬化性卒中的患者中，通过SPECT测量的脑缺血血流动力学2期定义为：CBF≤80％正常CBF，≤10％正常脑血管储备，相当于利用PET测得的贫困灌注期。对烟雾病患者利用同一评估指标是十分有效的，但是SPECT与PET效果尚未进行直接对比。在对严重缺血的烟雾病儿童患者进行乙酰唑胺激活的SPECT检查应格外注意，因为在检查中可能会出现缺血加重的情况。6.2.2.3烟雾病患者脑血流动力学及预后动脉粥样硬化性卒中的患者通过PET检查发现贫困灌注高的患者卒中复发率高，通过CBF-SPECT检查发现动脉粥样硬化性卒中患者脑缺血损伤后其脑血流动力学处于2期。有报道证实当脑血管储备严重下降时儿童烟雾病患者脑缺血损伤复发率高。血管重建术后脑血管储备改善不足的患儿其预后较差，同时病程中出现神经功能缺损和反复性脑缺血发作的概率也升高。6.2.2.4基于脑血流动力学评估的脑血管重建术一般来讲，对于处于贫困灌注（PET）和脑缺血血流动力学2期（CBF-SPECT）的患者行脑血管重建术（EC-ICbypass）可以改善脑血流灌注压。烟雾病缺血症状均出现在儿童和成人患者中（证据级别IIa），当CBF-SPECT检查发现脑血管储备下降提示大脑缺血时，我们应考虑行脑血管重建术（证据级别III）。然而，对于单侧烟雾病患儿，只要无症状侧脑缺血不严重，我们可以待其缺血症状改善后行血管重建术（证据级别III）。相反，即使脑血管储备不下降，对于出血型烟雾病患者应及时行脑血管重建术以预防再次出血的发生。但实际上并没有研究支持上述理论。目前，日本成人烟雾病实验（JAM）已经开始，该实验主要面向日本成人出血型烟雾病患者（证据级别III）。6.2.2.5脑血管重建术后脑血流动力学脑血管重建术后脑血流动力学得到长期改善已有报道。然而预后情况的报道少见（证据级别II）。在成人烟雾病患者行脑血管重建术后发生过度灌注伴随一过性神经症状恶化现象的发生也有所报道（证据级别III）。6.2.2.6脑血管造影和脑血流动力学对成人烟雾病患者行脑血管造影和脑血流动力学评估后发现烟雾状血管增加显著超出基底部范围的患者较烟雾状血管少的患者其脑缺血症状更加严重。基于此我们可以将脑血管造影所见的血管进展程度作为评估术后脑缺血严重程度的指标（证据级别III）。7烟雾病的治疗7.1外科治疗7.1.1推荐对表现为缺血症状的烟雾病患者行外科血管重建术是有效地（附录1推荐级别B）。7.1.2解释7.1.2.1外科手术治疗对有脑缺血损伤的烟雾病患者行外科血管重建术可以降低TIA发作频率以及脑梗塞的风险、提高生活质量、改善脑功能的长期预后。术前ECT或PET检查出现血流动力学损伤的患者行脑血管重建术后脑血流动力学及脑代谢均有所改善。7.1.2.2手术方式烟雾病血管重建术包括直接吻合术和间接吻合术。直接吻合术包括：颞浅动脉-大脑中动脉吻合术（STA-MCA），间接吻合术包括：脑-颞肌贴敷术（EMS），脑-硬膜-动脉血管融通术（EDAS），脑-颞肌-动脉贴敷术（EDAMS），脑-动脉贴敷术（EAS），脑-硬膜贴敷术（EDS）以及多孔术等。不管是直接吻合术、间接吻合术还是联合吻合术都有报道证实可以改善脑血流、减轻缺血性损伤的严重程度和发作频率，降低脑梗塞发作的风险、改善术后的生活质量和脑功能的长期预后（证据级别IIb)。成人患者行间接吻合术的效果并不明显，但直接吻合术效果良好。直接吻合术和间接吻合术对儿童患者改善预后均有效。7.1.2.3围手术期管理围手术期要维持血压，维持正常血碳酸水平，保证充足的体液平衡，同时注意缺血并发症的发生（包括非手术侧）（证据级别III）。血管重建术后急性期会出现神经症状，在对血流动力学评估时我们应该考虑到临床症状例如脑过度灌注综合征（证据级别III）。7.1.2.4术后评估血管重建术后利用SPECT和/或PET对术后CBF改善程度以及脑血管储备能力进行估测是评估手术效果的一种有效方法。脑血管造影和MRA可以有效的对术后吻合血管的血流进行评估（证据级别III）。7.2药物治疗7.2.1推荐药物治疗烟雾病推荐口服抗血小板药物，但该建议没有充足的科学依据支持（附录1推荐级别C1）。7.2.2解释烟雾病药物治疗大致分为卒中急性期药物治疗和卒中慢性预防性用药以及无症状型烟雾病的药物治疗。7.2.2.1卒中急性期烟雾病脑缺血禁忌使用静脉注射组织纤溶蛋白酶原激活物（tPA）（日本卒中委员会关于静脉注射tPA合理应用指南）。临床表现为脑梗塞的成人烟雾病患者中推荐应用依达拉奉（脑保护药）和抗凝药物（如奥扎格雷、阿加曲班、阿司匹林和肝素），同时这些也是动脉粥样硬化性脑梗塞的指定用药。虽然缺乏足够的证据，但是这些药物在治疗由烟雾病引起脑梗塞时被认为是有效的。对大面积梗塞导致脑水肿和颅内高压的患者甘油的应用被认为有效（证据等级III）。此外对症支持治疗（例如退烧药治疗发热、抗癫痫药物治疗癫痫发作、适当控制血压、供氧以维持动脉血氧饱和、严重病例预防性应用抗溃疡药物）在脑梗塞急性期是十分重要的（证据等级III）。当需要进行必要的机械通气时，动脉血局部CO2分压应维持在40mmHg之上。关于血压的控制，一般来讲在急性期血压不易控制太低（证据等级III）。药物治疗儿童烟雾病脑梗塞报道较少。服用阿司匹林抗血小板治疗（1-5mg/kg）被认为有效（证据等级III）。与治疗成人表现缺血的烟雾病病例相似，儿童患者可以应用依达拉奉保护脑组织，奥扎格雷、阿卡曲班抗凝治疗。抗惊厥药物应该用于惊厥的治疗。同时应该注意阿司匹林会增加小儿Reye′s综合征的发病风险。对表现为出血的成人烟雾病患者，当舒张压≥mmhg，收缩压≥mmhg，平均血压≥mmhg时，为预防脑出血发生，抗高血压治疗是有效的。停止任何抗血小板、抗凝治疗，同时考虑应用维生素K和血制品（新鲜冰冻血浆和IX因子复合物）（证据等级III）。7.2.2.2卒中慢性期预防复发对表现为脑缺血损伤的患者首先进行外科治疗指征的评估。推荐口服阿司匹林，但是应该注意长期服用阿司匹林会导致疾病类型由缺血型向出血型转变（证据等级III）。“常规利用MRIT2相检查是否有微出血倾向对预防出血可能有效”这一课题是否有效需要在将来进一步验证。如果患者对阿司匹林不耐受，或者长期服用该药后对缺血发作耐药，推荐使用抗血小板药物氯吡格雷。对于儿童患者推荐使用耐受性和安全性好的噻吩并吡啶。然而，长期联合应用阿司匹林和噻吩并吡啶已被认为增加了出血并发症的风险。有报道指出尤其是患有严重脑萎缩以及出现大量脆弱血管壁的烟雾状血管的烟雾病病人联合使用两种或者两种以上抗血小板药物时会增加脑出血的风险。按照以下原则控制卒中发生的危险因素：高血压行降压治疗、糖尿病控制血糖、控制高血脂、戒烟、减肥等。在生活方式方面进行指导：例如过度换气会导致烟雾病发病，所以儿童患者应避免服用热食（面条、热汤等），避免剧烈运动和吹奏管乐器，避免吃气球运动等（证据等级III）。婴儿患者应尽量避免大哭。7.2.2.3无症状型烟雾病的药物治疗随访过程中，即使是无症状烟雾病患者，不管是出血型还是缺血型其发生脑血管意外事件的风险会大大增加。与合并基础疾病的类烟雾病不同，对于未知原因引起的烟雾病患者没有有效措施预防脑血管病变的发生。因此，可以对无症状型烟雾病患者利用外科治疗预防远期卒中的发生。药物治疗方面，在慢性期，危险因素的管理和生活方式的指导应相辅相成，，共同预防症状的反复发作（证据等级III）。成人无症状烟雾病患者不推荐口服抗血小板药物，因为一半这样的患者有出血的风险。7.3出血型烟雾病的治疗7.3.1推荐出血型烟雾病可以行脑血管重建术，但是缺乏足够的证据支持（附录1推荐级别C1）。7.3.2解释烟雾病患者发生颅内出血是影响生存和使功能预后恶化的重要因素（证据等级III）。出血是由于脑血流动力学压力升高和周围动脉瘤的破裂引起侧枝循环（烟雾状血管）中扩张血管的破裂造成的。有报道称出血型烟雾病患者再出血率为7.09％（证据等级III）。尚未建立再出血预防的治疗原则。脑血管造影显示直接术后烟雾状血管数目减少和/或周围动脉瘤的消失（证据等级III）。基于血流动力学负荷的减轻，理论上认为直接吻合术可以预防再次出血病降低再出血几率。对缺血型烟雾病行直接吻合术，其转变成出血型烟雾病的几率与传统治疗相比大大降低（证据等级III）。有报道指出与药物治疗相比，出血型烟雾病患者行手术治疗后再出血率明显降低（证据等级III）。出血型患者行直接吻合术后再出血和缺血损伤的频率明显降低（证据等级III）。但是也有许多报道否认血管重建术预防再次出血的作用（证据等级III）。报道指出出血型烟雾病行血管重建术的作用要弱于缺血型烟雾病患者，并且新的代偿血管的产生和烟雾状血管的消失在许多患者中并未出现（证据等级III）。然而有学者指出在预防出血型烟雾病患者发生缺血损伤方面血管重建术是有效的。8预后8.1儿童烟雾病的预后在烟雾病首次发作后的几年里一系列一过性脑缺血发作症状发生最为频繁，之后发作频率有所下降。然而在出现智力障碍和下降后发作频率提高。在年幼的婴儿中，脑梗塞尤其是皮层梗塞容易发生，而脑梗塞被认为是造成功能障碍的主要原因。儿童患者中许多病例病情逐步进展，但在青春期进展速度放缓。有报道称单侧病变极易转为双侧病变，65％的起始无症状患者发生了TIA。当患者成年时，仅仅有一小部分患者ADL良好，有些患者可能由于颅内出血而死亡。对于脑血管重建术是否有效的随机对照试验并没有报道，然而与为治疗的患者相比，在脑血管重建术后TIA发作频率下降甚至消失，反复发作的脑梗塞少见并且功能的预后会更好。脑血管重建术使头痛的频率和程度降低，但是有报道称尽管手术改善了脑血流循环，但头痛仍然存在有的甚至新发作。高级脑神经功能也是影响预后的原因，发病5年以后智商通常会下降。8.2成人烟雾病的预后不管首发症状如何，未行外科治疗的成人烟雾病患者较手术治疗者脑血管事件复发的概率高，预后差。最近几年的报道发现，疾病的进展较先前预计明显频繁。不管是有症状/无症状患者，不管是明确的烟雾病还是可能的烟雾病，在未手术治疗组大约有20％的患者疾病发生进展，有一半的患者出现TIA/脑梗塞或者脑出血。女性患者更易出现疾病进展，烟雾病女性妊娠和分娩过程中会出现一系列并发症，例如颅内出血等最严重卒中并发症。治疗原则也尚未建立，因此推荐神经外科医生和妇产科医生在妊娠、分娩以及产褥期严格操作，通力合作。8.2.1成人缺血型烟雾病预后关于成人烟雾病患者并无随机对照试验验证血管重建术的疗效。在血管重建术后TIA和脑梗塞的发作频率明显下降，然而在随访过程中发现，在未行手术的一侧半球出现颅内出血和脑梗塞的现象发生在一些患者中。因此，长期随访对于预测术后能否维持良好的预后十分重要。8.2.2成人出血型烟雾病预后首次发病颅内出血所致的死亡率在6.8％~20％之间，再次出血使功能预后恶化并且增加死亡率。再出血可能发生在同一部位也可发生在不同部位。有报道指出在传统药物治疗情况下，30％~65％的患者在首次出血2年~20年后再次发生出血，随访过程中再出血患者数量呈现增长的趋势。双侧前脉络膜动脉异常或者后交通动脉分支异常的患者再出血的风险高。同时脑血管重建术后周围血管动脉瘤消失的病例也有报道。目前对于脑血管重建术预防再次出血的效果未知，然而不管患者是否行血管重建术，长期随访是十分有必要的。8.3无症状型烟雾病的预后近几年随着无创诊断影像学的进步和发展，诊断为无症状型烟雾病患者数目逐渐增加。最近的一项随访调查显示疾病随着年龄的进展而进展。分别有20％的患者发生脑梗塞，40％的患者出现脑循环异常，脑缺血发生的危险性很高。无症状型烟雾病患者的预后尚不可知，先前的报道指出33例患者中有4例进展为TIA，2例由于颅内出血死亡，10例中有1例随着病情进展出现了脑梗塞。在最近的一项随访调查中，34例未治疗的患者中有5例出现疾病进展，脑梗塞和脑出血的发生率为3.2％/年。体检时发现有脑缺血的患者发生脑梗塞的概率增加。有学者对6例行脑血管重建术的患者进行报道，术后6例患者中无一例发生脑血管事件。因此，无症状型烟雾病患者有潜在发生脑血管事件的风险，随着长期仔细随访的进行，MRI/MRA对于长期随访观察病情变化十分有必要。9出血型烟雾病的治疗现状目前为止，出血型烟雾病的治疗方式尚存争议，对于各种治疗方法疗效对比的研究较少，且均为回顾性分析，大样本的前瞻性随机对照临床试验对于临床治疗方案的判定具有重要意义，可为出血型烟雾病的治疗方案选择提供新思路。9.1国内外研究现状和趋势烟雾病是一种以颈内动脉末端及大脑前、大脑中动脉起始部动脉内膜缓慢增厚、动脉管腔逐渐狭窄以至于闭塞，脑底穿通动脉代偿性扩张为特征的慢性脑血管病，扩张的血管在血管造影时的形态如同烟雾状，故日本人形象称之为烟雾病（moyamoyadisease），此概念最早由Suzuki在s提出[1]（Figure1）。Figure1，脑底血管新生血管在DSA上如同烟雾状，故命名为“烟雾病”。9.2流行病学及发病机制流行病学研究，烟雾病主要发生在东亚，特别是日本、韩国等地[2]，近年来随着影像学诊断技术的提高，中国烟雾病患者逐渐增多。烟雾病分为缺血型及出血型烟雾病两种，缺血型烟雾病更常见于儿童患者，而出血型烟雾病则多见于成人，Fukui等报道的韩国烟雾病病例中显示出血型烟雾病占42.4％，在成人患者中更是高达69％[3]。国内有研究表明，出血型烟雾病约占成人烟雾病的一半，主要发生于30-40岁成人[4]，以上研究显示出血型烟雾病的在成人患者中所占比例较高。9.3病因及发病机制烟雾病的发病机制目前仍十分清楚，但烟雾病的地域分布和家族性发病提示遗传因素在烟雾病的发病中扮演着重要角色。最近，日本学者Kamada等对72名日本烟雾病患者进行全基因组关联研究，确定了烟雾病的第一个易感基因RNF-[5]。国内最新研究通过对名汉族烟雾病患者进行序列分析，进一步明确了RNF-基因突变与汉族人烟雾病的易感性相关，在此基础上进一步发现AT突变主要与出血型烟雾病的发生相关[6]，这表明出血型烟雾病的发病机制可能与缺血型烟雾病不同。此外，感染、自身免疫异常、细胞因子、内皮祖细胞等可能与烟雾病的发病相关。9.4影像学特征出血型烟雾病除了颈内动脉末端、大脑前、中动脉起始段狭窄或闭塞伴颅底异常血管网形成的烟雾病特征影像学表现外，还有不同于缺血型烟雾病的特点。Morioka等对例烟雾病患者影像学特征进行分析，发现89.2％的出血型烟雾病患者的脉络膜前动脉（anteriorchoroidalartery,AchA）及其分支扩张，约1/5的出血型烟雾病患者后交通动脉(posterior 　　①闭塞性脑血管疾患反复短暂性脑缺血发作，本手术可防止或减少其发作。可逆缺血性神经损害、完全性卒中发病3周以上、1年以内，病情稳定，偏瘫、失语等有所恢复，但进步缓慢或停止者。②颅内巨大动脉瘤、脑瘤等，估计手术有损害颈动脉及主要分支主干的可能者，于手术前或手术后吻合。③外伤后颈动脉损伤不可恢复，导致脑供血不足者。④其他原因的颈动脉及其分支主干供血不足。[禁忌证]①完全性卒中的急性期及进行性卒中。②颅内、外无可供吻合的血管者。③有普遍脑动脉硬化，痴呆、偏瘫无恢复迹象者。④患有严重心、肺、肾疾患，血压过高，糖尿病等。[术前准备]①术前需作脑血管造影，明确诊断及脑血管情况，并选好拟采用的吻合动脉。②如有条件，测局部脑血流量，了解脑局部供血情况。③试行高压氧治疗。如有效，可预测手术效果。④行CT扫描，了解脑梗塞范围。医院九州医疗中心手术标准：A)缺血性烟雾病或者症状性的颈内动脉≥70％。B）与日常活动相关的modifiedRankinScale≤2。C）MR上无梗塞灶或梗塞灶直径小于75px。D）同侧MCA局部脑血流量小于32ml//1min，SPECT上乙酰唑胺反应性低于10％。颅内外搭桥手术的实施应至少在卒中或TIA后3周以上。烟雾病的铃木分级：烟雾病铃木分期是日本学者铃木（Suzuki）年根据烟雾病发生发展过程将其动脉血管造影侧位像分为6期：第1期：颈内动脉分叉狭窄期（narrowingofcarotidfork），颈内动脉末端分叉处狭窄，无其他异常所见。第2期：烟雾血管形成期（initiationofthemoyamoya），颈内动脉末端分叉处狭窄，颅底有烟雾血管形成，大脑前动脉（ACA）和大脑中动脉（MCA）的分支扩张，尚没有颅外至颅内的侧枝循环形成。第3期：烟雾血管增多期（intensificationofthemoyamoya），ACA和MCA主要分支有缺失，烟雾血管非常明显，形成烟雾状血管团，无法在血管造影上识别形成烟雾血管团的每一条动脉。PCA或后交通不受影响，无颅外至颅内的侧枝循环形成。第4期：烟雾血管衰减期（minimizationofthemoyamoya），烟雾状血管开始减少，从颅外到颅内的侧枝循环逐渐形成。第5期：烟雾血管减少期（reductionofthemoyamoya），从ICA发出的全部主要动脉完全消失，烟雾血管比第4期更少，从颅外到颅内的侧枝供血进一步增多。第6期：烟雾消失期（disappearanceofthemoyamoya），烟雾状血管完全消失，仅见到从颅外进入颅内的侧枝循环，在此期，ICA对颅内的供血已完全消失，脑循环供应完全依靠颈外动脉或椎动脉。简言之，第1~2期的主要特点是ICA狭窄，颅内逐渐出现烟雾状血管；第3~4期ICA开始出现闭塞，烟雾状血管逐渐增多；第5~6期ICA闭塞加重，颅内烟雾状血管逐渐消失，大量颅内外异常血管吻合形成。也就是说铃木分期从动脉造影的影像上反映出烟雾病是一种动态进展性疾病，其烟雾状血管是从无到有然后逐渐消失的，并不是所有烟雾病患者都能看到典型的烟雾状血管。烟雾病患者脑血管造影特点：(1)双侧颈内动脉床突上段和大脑前、中动脉近端有严重的狭窄或闭塞：以颈内动脉虹吸部颈1段的狭窄或闭塞最常见，几乎达％，延及颈2段者占50％，少数病人可延及颈3、颈4段。而闭塞段的远端血管形态正常。双侧脑血管造影表现基本相同，但两侧并非完全对称。少数病例仅一侧出现上述血管的异常表现。一般先始于一侧，以后发展成双侧，先累及Willis环的前半部，以后发展到其后半部，直至整个动脉环闭塞，造成基底节、丘脑、下丘脑、脑干等多数脑底穿通动脉的闭塞，形成脑底部异常的血管代偿性侧支循环。(2)在基底节处有显著的毛细血管扩张网：即形成以内外纹状体动脉及丘脑动脉、丘脑膝状体动脉、前后脉络膜动脉为中心的侧支循环。(3)有广泛而丰富的侧支循环形成，包括颅内、外吻合血管的建立：其侧支循环通路有以下三类：①当颈内动脉虹吸部末端闭塞后，通过大脑后动脉与大脑前、中动脉终支间吻合形成侧支循环。②未受损的动脉环及虹吸部的所有动脉分支均参与基底节区的供血，构成侧支循环以供应大脑前、中动脉所属分支，因此，基底节区形成十分丰富的异常血管网是本病的最重要的侧支循环通路。③颈外动脉的分支与大脑表面的软脑膜血管之间吻合成网。血管重建效果松岛分级：A搭桥血管灌注范围超过大脑中动脉供血区2/3B搭桥血管灌注范围介于大脑中动脉供血区1/3～2/3之间C搭桥血管灌注范围不足大脑中动脉供血区1/3Moyamoya病松岛临床分型Ⅰ型（TIA型）TIA或可逆性缺血性神经障碍（RIND）发作频率每月少于两次，CT无低密度病变，无永久的神经功能缺失Ⅱ型（频发TIA型）TIA或RIND发作频率每月多于两次，CT无低密度病变，无永久的神经功能缺失Ⅲ型（TIA梗死型）I或II型多次发作CT可见低密度病变，体检发现有不可逆神经功能缺失Ⅳ型（梗死TIA型）以脑梗死发病，随后有TIA或RIND及脑梗死的发作Ⅴ型（梗死型）以脑梗死发病，随后没有TIA或RIND发作，或仅有脑梗死发作Ⅵ型（烟雾状血管破裂型或其他型）扩张的烟雾状血管破裂出血起病,不能划归以上5型的也算VI型

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