胆管癌（cholangiocarcinoma,CCA）是来源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，有报道认为感染是一种相关因素，有关患者和动物模型的研究表明，螺旋杆菌感染就是其中之一。

螺旋杆菌的分类

肝螺旋杆菌

肝螺旋杆菌是一种螺旋形的革兰阴性厌氧菌，生长在37℃的环境中，长约1.5~5μm，能够耐受较高的硝酸盐浓度，耐头孢菌素但对甲硝唑敏感。为了能够在胆管内高渗环境中生存，具有耐胆盐的特征，以及过氧化酶、触酶及尿素酶活性。肝螺旋杆菌所表达的基因使其能够在高渗透压及高胆盐的恶劣环境中生存，缺乏在胃内定植基因的表达，但可表达空肠弯曲菌类似基因并定植于肠道其他地方。

胆螺旋杆菌

胆螺旋杆菌是一种微需氧的，无孢子的，侵袭性较强的螺旋形细菌。其宽度0.5nm，长度4~5nm。起初是从肝炎小鼠的结肠隐窝、盲肠、胆汁及肝脏中分离出来的，正因为未见于胃中，因此也叫做非胃型螺旋杆菌。

螺旋杆菌与肝胆肿瘤的关系

目前在胆道系统中成功分离出不同的螺旋杆菌系统，被认为是引起胆道恶性及良性疾病的因素。一项对-年发表的18篇系统性回顾研究的Meta分析表明，在胆系结石患者中，HP感染的发病率明显增高。另一些研究表明在慢性肝病人群中，HP的患病率明显升高，并在这些患者血清中发现HP抗体的浓度明显升高。

研究显示，慢性肝病通常伴有肠道菌群紊乱及细菌移位，而肝脏的慢性炎症及纤维化可促进肝脏癌变，因此认为肠道菌群在HCC的发生及进展中起了重要作用。另有多项研究也证实，HP与胆道肿瘤有关，且提示螺旋杆菌可定植肝癌患者的肝组织。

螺旋杆菌诱导肿瘤发生的作用机制

诱导慢性炎症促进肿瘤发生

类似于HP，肝螺旋杆菌可以在其宿主内持续性感染引起慢性炎症，可能是引起肿瘤进展及致死的主要危险因素。NOD2基因敲除小鼠的粪便中存在螺旋杆菌的时间比野生型小鼠更长，并且在末端回肠检测的肝螺旋杆菌数更多，证实了NOD2存在保护宿主免受细菌肠道定植的机制。

然而，不管是野生型还是NOD2基因敲除小鼠都没有检测出肠道病理改变。相反，表现出免疫功能改变的小鼠盲结肠炎/结肠炎的病变可加重，引起直肠脱垂，体质量减轻，甚至死亡。

当小鼠饲养在无特定病原体条件下，缺乏IL-10和肝螺旋杆菌感染会引起自发性结肠炎，但该症状不重，仅显示对病原体引起的炎症易感性增加。炎症与胸腺-1相关因子有关，包括IFNγ和IL-17mRNA在结肠中的表达水平升高。且通过实验发现，肝螺旋杆菌感染的小鼠诱导辅助性T淋巴细胞1和17表现出受损的炎症反应或IL-10缺陷。

早期的研究表明，肝螺旋杆菌可诱导结肠炎发展为结肠癌，包括诱导肿瘤侵犯腹膜。重组活化的（RAG2-/-）小鼠由于缺乏有功能的淋巴细胞，是慢性炎症性肠病的典型模型。感染肝螺旋杆菌的（RAG2-/-）小鼠，随着结肠壁NO的增加，其组织中的巨噬细胞、中性粒细胞和诱导型NO合酶也相应增加，日益严重的炎症导致化生、增生、发育不良和癌症。同时诱导型NO抑制剂可阻止NO产生，并废止这种上皮病理和癌症的发生。结肠中粒细胞谱系标志（Gr-1）阳性细胞的存在和TNFα的表达上调也同样为增加诱导型NO合酶的表达和肿瘤的发展所需。而抗炎因子CD4+调节性T淋巴细胞和IL-10则可以下调TNFα与诱导型NO合酶的表达并抑制癌变。

这些结果证实了在螺旋杆菌感染模型中NO的增高和TNFα的表达在癌变中的重要作用。在小鼠盲肠和肝脏中，慢性肝螺旋杆菌感染的特征是中性粒细胞和巨噬细胞的浸润，通过破坏肝细胞或肠上皮细胞中的DNA来分泌促进肿瘤生长的活性氧，提高8-羟基脱氧鸟苷水平。促炎性细胞因子TNFα在该肿瘤模型中起着重要作用，参与了小鼠肠道、肝脏和其他部位的癌症进展。

干扰细胞传导通路影响肿瘤发生

目前，多个临床实验已证实螺旋杆菌感染与胆道疾病相关，认为螺旋杆菌感染胆道并可致癌。尽管在人胆汁中已检测出HP的DNA，但是其寄生定植的机制仍无法明确。在感染过程中，CagA毒力蛋白起到干扰细胞传导通路的作用，宿主以细胞因子及其他炎症介质来对抗螺旋杆菌的抗原，最终引起癌变。然而，根据目前可用的证据，炎症随上皮细胞的增殖干扰细胞周期，通过改变信号转导似乎是致癌最合理的解释。

细胞致死膨胀毒素(CDT)的作用

CDT是一种多聚体，表达核酸酶活性，随着肝螺旋杆菌感染，能促进内源性抗原暴露于免疫系统。CDT是一种能使细胞阻滞及扩张的蛋白质，从而导致细胞和细胞核扩大，染色质碎裂。这些CDT由3个亚基组成：催化亚基CdtB，显示DNA酶样活性；CdtA和CdtC，能与细胞膜结合并将CdtB传递到靶细胞。CdtB的核易位对宿主DNA的遗传毒性效应，触发DNA修复级联，诱导细胞周期停滞，最终使细胞死亡。

最近研究表明，肝螺旋杆菌CDT在促进肝炎进展至恶性肿瘤过程中起到关键作用，通过激活促炎因子NF-κb和肝细胞增殖引起不典型增生。说明CDT在体内能潜在致癌。胃定植的HP中，脲酶是一种重要的独立因子，尽管目前其致病机制尚不清楚。虽然肝螺旋杆菌的脲酶表达要比PH低，但与其他尿素酶阳性菌相比，其表达相对较高。

CCA的发生是一个多因素参与的病理生理过程，螺旋杆菌感染可能参与其发生、发展并扮演重要角色。我国是肝胆疾病多发的大国，又是螺旋杆菌流行地区，因此需要统一有效的研究方法，加强螺旋杆菌感染时炎症因子、免疫因素、临床病理和分子生物学等方面在CCA发病机制上的作用研究，明确发病机制和流行病学，通过早期检查诊断降低胆道肿瘤的发生，改善与提高螺旋杆菌引起CCA的诊治与预后。

引证本文：苑博，李建功，成雨.螺旋杆菌与胆管癌的关系［J］.临床肝胆病杂志,,34(2):-.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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