大家好，这是我解读的第三十三篇文献，本篇文章于年2月19日发表于EurJCaseRepInternMed.，题目是《Crohn’sDiseasewithAtypicalExtra-IntestinalManifestationsDevelopingUnderTreatmentwithVedolizumab》，克罗恩病作为一种慢性炎症性肠病，通常与肠外表现有关，但相关肺实质疾病十分罕见，因此并不将其列为CD并发症。本文中CD患者在使用维得利珠单抗治疗后出现肉芽肿性肺部疾病。并且作者认为，该案例也再次提供有力证据，即肠道选择性抑制剂可能导致某些促炎因子的上调，从而促进肺部疾病的恶化。

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病例解析

患者，男，31岁，于18岁时被诊断为小肠克罗恩病。

用药史：该患者先前接受过阿达木单抗，6-巯基嘌呤和5-氨基水杨酸的治疗，患者部分应答，在频繁复发后使用全身性类固醇进行治疗。

患者具有严重贫血和低蛋白血症，并且由于频繁使用类固醇而患有严重的骨质疏松症，T值为-4.5。

辅助检查：由于入院前三周开始出现发热性疾病，腹痛和腹泻，他被收治住院。检查：身体检查发现其出现恶病质和肌肉减少症。患者入院时体重为60kg，BMI=23。腹部检查出现弥漫性压痛。

炎性生物标志物和粪便钙卫蛋白的检测，以及粪便样品的培养，寄生虫和梭状芽胞杆菌毒素的检测均为阴性，而粪便多重PCR对感染过程的评估也为阴性。入院时胸部X光检查正常（图1）。胃镜检查可见轻度胃炎。结肠镜检查以及结肠和回肠末端活检均正常。

图1入院时胸片正常

患者此时接受头孢曲松，甲硝唑和阿奇霉素的治疗，但无应答。由于患有严重的骨质疏松症，并没有使用类固醇治疗。

为了更好的评估肠道疾病，患者接受了磁共振肠造影，但没有明显发现。

在接受治疗10天后，发热持续，并出现严重腹泻，体重减轻和身体情况的恶化。停用抗生素治疗后，开始全胃肠外营养，并且使用维得利珠单抗进行治疗。几天后，患者报告腹痛和腹泻频率有所改善，但高热持续存在。

患者再次进行重复检查，包括血液和尿液培养，病毒和免疫血清学检测，冷冻球蛋白测量，超声心动图，眼科评估，胸部X线，腹部X线和超声检查。所有测试均恢复正常。由于病情进一步恶化，患者接受了类固醇治疗，但无任何改善。

在接受抗生素，维得利珠单抗和类固醇治疗后，患者每天都会持续发烧。因此，患者接受了PET-CT检查，结果显示双肺的代谢活动性增加，而胃肠道没有增强（图2），胸部X线检查则显示新的肺部双侧浸润，包括双肺和新的左胸腔积液（图3）。进行胸腔穿刺发现渗出性液体，通过多重PCR发现积液检测为阴性，细胞学评估也为阴性。

图2右肺上叶和左肺下叶异常

图3胸部X光检查显示双侧肺部均有新的双侧浸润和新的左胸腔积液

支气管肺泡灌洗的支气管镜检查未发现支气管内异常。灌洗液也对感染原因呈阴性（包括COVID-19PCR检测）。经支气管活检的结果与急性非特异性肺炎一致。患者接受了额外的左氧氟沙星抗生素治疗，持续1周，但无任何改善，并持续出现每日高热。

胸腔镜检查发现汇合的边界不清的肉芽肿，多为化脓性中心，周围有组织性肺炎，没有血管炎的迹象（图4）。

图4左：肺实质内有许多肉芽肿（H＆E20x）。右：肉芽肿被纤维化所包围（×）

随后，患者使用英夫利西单抗进行治疗。通过治疗，患者健康状况得以改善，发烧，腹痛和腹泻完全缓解。

4周后，胸部X光片上的肺部浸润完全消失。

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讨论

克罗恩病与肠外表现有关，主要涉及皮肤，关节，眼睛和肝胆系统，不常见的系统包括血管，肾脏和呼吸系统。

肺部受累相对较少；但是，有多种表现形式，从气道疾病和胸膜疾病到肺实质疾病和药物相关疾病。其中最常见的是支气管炎症和伴或不伴支气管扩张的上呼吸道化脓。肺和肠粘膜的免疫系统有很大的相似性。此外，有证据表明，克罗恩病患者体内存在循环免疫复合物和自身抗体，可能导致肺损伤。

肺实质参与克罗恩病的方式多种多样，包括间质性疾病，非干酪性肉芽肿性炎症和纤维化。

Chew等描述了一个结肠CD患者肺部存在结节，并且既有坏死性肉芽肿又有非坏死性肉芽肿。使用英夫利西单抗治疗可以导致肺部和胃肠道症状的缓解。

Lissner等人描述了另一个病例，该患者28岁，患有溃疡性结肠炎，接受3次维得利珠单抗治疗后，胸部CT发现呼吸道异常和双肺浸润，肺活检发现非干酪型肉芽肿，并且在结肠镜中沿胃肠道有相似的肉芽肿炎症（如下图）。

图5肺部炎症情况

维得利珠单抗是一种新型单克隆抗体，通过与α4β7整联蛋白受体特异性结合并阻断其与MADCAM-1的相互作用，Lissner分析了患者全血样品中整联蛋白的表达情况，发现维得利珠单抗确实可以中和肠道中α4β7+淋巴细胞；

但奇怪的是，他们观察到肺部其他整连蛋白的表达增加，导致白细胞向肠道以外的器官的迁移行为发生改变。

最后，作者认为该结论也表明肠道选择性的治疗如维得利珠单抗并不能解决肺部受累问题，并且说明CD发病中的肺部参与情况，在停用维多利珠单抗使用英夫利西单抗也支持该结论。

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番外篇

当然，维得利珠诱发肠外表现远不仅如此，年11月9日发表于InflammatoryBowelDiseases，题目为《TheImpactofVedolizumabonPre-ExistingExtraintestinalManifestationsofInflammatoryBowelDisease:AMulticenterStudy》的文章指出使用VDZ后近三分之一的IBD患者的肠外表现(EIMs)恶化，导致约10％的患者停止VDZ。与非关节炎EIMs（13.6％）相比，关节炎患者（40.8％）的恶化比例更高。EIM恶化的患者的VDZ停用率在统计学上显着较高，到随访期结束时，有9.5％的患者已停止VDZ。因此在使用VDZ之前，应向患者提供EIM恶化的比例，尤其是患有关节炎的患者。（详见IBD专刊

维得利珠单抗恶化肠外表现比例高达34.8%！）

年4月13日发表于炎症性肠病顶刊IBD上，题目为《ExtraintestinalManifestationsinVedolizumabandAnti-TNF-TreatedPatientsWithInflammatoryBowelDisease》的文章指出，与接受抗TNF治疗的患者相比，经维得利珠单抗治疗的CD患者新发肠外表现（EIMs）的可能性增加28%，具体而言，接受维得利珠单抗的CD患者更容易发生结节性红斑，口疮性口炎，巩膜炎，关节炎，原发性硬化性胆管炎和葡萄膜炎/虹膜炎等肠外表现。（详见IBD顶刊

抗TNF药物相比，维得利珠单抗治疗CD导致新发肠外表现可能性增加28%！）

诱发肠外表现病例触目惊心，Vedolizumab的主要机制是抑制白细胞α4β7整联蛋白与肠道高内皮小静脉表达的粘附分子（MAdCAM-1）的结合，从而抑制白细胞向胃肠道的迁移。从理论上讲，这种MoA可能导致表达α4β7的淋巴细胞向其他器官系统的运输，诱发与IBD平行的肠外表现。

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举例

参考文献：

LissnerD,GlaubenR,AllersK,SonnenbergE,LoddenkemperC,SchneiderT,SiegmundB.PulmonaryManifestationofCrohnsDiseaseDevelopedUnderTreatmentWithVedolizumab.AmJGastroenterol.Jan;(1):-.doi:10./ajg...PMID:.

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RamosGP,DimopoulosC,McDonaldNM,JanssensLP,HungKW,ProctorD,RuggieroE,KaneS,BruiningDH,FaubionWA,RaffalsLE,LoftusEV,Al-BawardyB.TheImpactofVedolizumabonPre-ExistingExtraintestinalManifestationsofInflammatoryBowelDisease:AMulticenterStudy.InflammBowelDis.Nov9:izaa.doi:10./ibd/izaa.Epubaheadofprint.PMID:.

DubinskyMC,CrossRK,SandbornWJ,LongM,SongX,ShiN,DingY,EichnerS,PappalardoB,GanguliA,WangA.ExtraintestinalManifestationsinVedolizumabandAnti-TNF-TreatedPatientsWithInflammatoryBowelDisease.InflammBowelDis.Aug16;24(9):-.doi:10./ibd/izy.PMID:.

本文系作者个人观点，不对用药构成推荐。