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背景

原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种病因不明的慢性进行性胆汁淤积性肝病,其特征是胆道多灶性炎症和纤维化。高达80%的原发性硬化性胆管炎患者被诊断为伴发炎症性肠病(IBD),因此原发性硬化性胆管炎是肠-肝轴的典型疾病。为了影响宿主和疾病表型,已经在原发性硬化性胆管炎患者中证明的组成微生物组的变化必须伴有功能变化。

简介

年12月30日,来自挪医院JohannesR.Hov及其团队在Gastroenterology(IF:17.)杂志上发表名为AlteredgutmicrobialmetabolismofessentialnutrientsinprimarysclerosingCholangitis的研究[1],旨在描述与健康对照组(HCs)和炎症性肠病(IBD)相比,原发性硬化性胆管炎中肠道微生物群的遗传潜力。

主要方法

对两个队列(挪威队列和德国队列)的粪便DNA进行了宏基因组鸟枪法测序,生成了亿个配对末端序列,使用HUMAnN2和MetaPhlAn2对这些序列进行了处理,并使用广义线性模型和随机效应荟萃分析对这些序列进行了统计分析,这两个队列总共包括例原发性硬化性胆管炎患者(58%为炎症性肠病患者)、例健康对照组和93例无原发性硬化性胆管炎的炎症性肠病患者。

主要结果

总体微生物分类和遗传多样性

在合并队列中,总体微生物群组成显示了表型(原发性硬化性胆管炎、健康对照和炎症性肠病)之间的显著性变化(图1A),当在单独分析每个队列时也很明显(图1B和C)。所处位置也是所有表型(包括健康对照)微生物群总体组成的重要因素(图1A)。

与健康对照组相比,原发性硬化性胆管炎患者的微生物基因丰富度(观察到的基因)显著性降低(图1D),也是在对年龄、性别和BMI进行调整时(在德国、挪威和合并队列中,线性回归,P.,P=0.和Pspan=""0.0)。伴随炎症性肠病对原发性硬化性胆管炎患者的基因丰富度无影响。

图1.PSC患者和对照组的总体细菌分类组成和基因丰度

个体物种

质量控制和筛选后,整个数据集中共鉴定出个分类群(门至菌株水平)。对于每个国家,分析了样本中零少于80%的单一分类群的分布偏移(mu)和零丰度差异(nu)。与健康对照相比,分析发现原发性硬化性胆管炎中天冬氨酸梭菌和一种未分类的埃希氏菌物种富集,且几种物种显著耗竭(meta分析Qfdrspan=""0.05,图2A)。此外,我们发现9种细菌在原发性硬化性胆管炎患者中的患病率高于健康对照组,而有5种细菌的患病率低于健康对照组(图2B)。虽然一些种类的炎症性肠病表现出类似的模式,但在炎症性肠病和健康对照之间,卵瘤胃球菌、肠拟杆菌和几种梭菌等物种没有统计学差异。

图2.与健康对照相比,PSC中物种组成的差异

原发性硬化性胆管炎中微生物群的遗传景观发生广泛变化,突出氨基酸和B族维生素生物合成的变化

经过筛选,我们总共检测到两个队列中存在种代谢通路(MetaCyc通路)和种酶家族。我们确定了原发性硬化性胆管炎患者与健康对照相比微生物群中差异丰富的53条代谢通路,以及个酶家族。

与健康对照组(图4A-C)相比,原发性硬化性胆管炎患者的微生物群显示与支链氨基酸(BCAAs)异亮氨酸生物合成相关的代谢通路(图3)以及与BCAAs异亮氨酸、缬氨酸和亮氨酸相关的几种酶家族明显耗竭,而炎症性肠病患者的水平与原发性硬化性胆管炎相似。

与健康对照组相比,原发性硬化性胆管炎患者表现出与硫胺素(维生素B1)生物合成相关的代谢通路水平更高(例如,THISYN-PWY二磷酸硫胺素生物合成超通路I,图3)。该通路在原发性硬化性胆管炎和炎症性肠病中的水平相似,而与健康对照组相比,炎症性肠病患者表现出更高水平。另一方面,在原发性硬化性胆管炎中,生物合成硫胺素(维生素B1)的关键中间体——5-磷酸核糖基-5-氨基咪唑(PWY、PWY和PWY6)的三条代谢通路均被耗尽(图3)。此外,与健康对照组相比,原发性硬化性胆管炎患者表现出与维生素B6代谢相关的几个酶家族的显著性差异,最突出的是吡哆醛-5-磷酸合酶(图4D)的显著性耗竭,吡哆醛-5-磷酸合酶是一种单独构成5-磷酸吡哆醛生物合成II代谢通路的酶,也是从头产生活性形式维生素B6、5-磷酸吡哆醛(PLP)、30和磷酸丝氨酸转氨酶的主要生物合成通路。

图3.PSC微生物群中代谢途径的改变

图4.PSC患者肠道菌群的遗传潜能

原发性硬化性胆管炎患者微生物群中代谢通路减少的患者血浆中相关代谢产物水平较低

通过初始微生物群分析,识别了支链氨基酸和B族维生素的细菌代谢中的潜在变化,并且肠道微生物群可能是这些代谢产物的重要来源,因此我们研究了另一个队列(例原发性硬化性胆管炎患者(宏基因组研究队列中也招募了27例)和48例健康对照者)血浆中的选定维生素B和支链氨基酸代谢产物。与健康对照相比,原发性硬化性胆管炎患者血浆中的主要活性形式维生素B6、PLP以及BCAAs异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸明显减少(图5A-D)。

图5.微生物群相关的血浆代谢产物与肝移植自由存活率

结论及展望

在本研究中,我们分析了两组挪威和德国受试者(包括原发性硬化性胆管炎、炎症性肠病和健康对照)的粪便微生物群。在挪威原发性硬化性胆管炎患者和健康对照的第三个独立队列中,使用高分辨率鸟枪法宏基因组测序和靶向代谢组学,我们发现(1)原发性硬化性胆管炎相关微生物群具有低基因计数和多种细菌改变影响并发炎症性肠病,现在可以在物种水平上进行定义;(2)原发性硬化性胆管炎微生物群中与例如维生素B6合成和支链氨基酸合成相关的基因功能的显著改变;(3)原发性硬化性胆管炎中维生素B6和支链氨基酸的血浆浓度降低,以及(4)这些代谢产物的低浓度与无肝移植存活率降低密切相关,这可能提示我们,研究改变的微生物代谢可能有助于查明与原发性硬化性胆管炎病程相关的生物学变化。

总之,与健康对照组相比,原发性硬化性胆管炎患者的肠道微生物群表现出较大的功能差异,包括必需营养素的微生物代谢,而不管是否存在炎症性肠病病。与无肝移植存活相关的相关循环代谢产物的改变表明,总体微生物功能可能与原发性硬化性胆管炎的疾病过程相关。

DOI:

10./j.gastro..12.

参考文献:

1.KummenMartin,ThingholmLouiseB,RühlemannMalteCetal.Alteredgutmicrobialmetabolismofessentialnutrientsinprimarysclerosingcholangitis.[J].Gastroenterology,,undefined:undefined.

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