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KN联合吉西他滨和奥沙利铂对比吉西他滨和奥沙利铂一线治疗在不能手术切除或转移性的胆道癌患者的疗效和安全性的随机、开放、平行对照、多中心III期临床研究

项目状态：入组中

主要研究者：古善智

研究科室：介入科

联系方式：-/

入选标准

1.年龄≥18岁；

2.经病理组织学或细胞学确诊的不能手术切除或转移性胆囊癌和胆管癌；

3.未接受过针对不能手术切除或转移性胆道癌的系统治疗；接受过一种方案的辅助或新辅助化疗并且在化疗结束后6个月复发的可以入组；已经获批的具有抗肿瘤适应症的中成药末次给药是在随机至少2周前完成的可以入组；

4.肝功能Child-PughA级（5-6分）或者较好的B级（≤7分）（见附录3）；

5.ECOG评分0或1分（见附录1）；

6.预期生存≥12周；

7.至少有一个可测量病灶（RECIST1.1标准，见附录2）；

8.主要器官和骨髓功能基本正常：

(1)血常规：白细胞≥4.0x/L，中性粒细胞≥1.5x/L，血小板≥x/L，血红蛋白≥90g/L；

(2)国际标准化比率（INR）≤1.5×正常值上限（ULN），且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

(3)肝功能：总胆红素≤1.5xULN；无肝转移时，ALT/AST/ALP≤2.5xULN；有肝转移时，ALT/AST/ALP≤5xULN；

(4)肾功能：血清肌酐≤1.5xULN，且肌酐清除率（CCr）60mL/min（见附录6）；

(5)心功能正常，二维心脏超声检测的左室射血分数(LVEF)≥50%。

对本研究充分了解，自愿参加，并且签署知情同意书。

排除标准

1.在首次研究药物治疗前4周内接受过特异性抗肿瘤治疗，包括但不限于光动力疗法，消融和局部放疗（允许研究药物治疗前至少2周完成了针对骨转移灶的姑息性放疗）；

2.研究者确定肝脏转移灶占肝脏总体积的50%或者以上；

3.在首次研究药物治疗前4周内，有需要引流或使用利尿剂处理的腹水(CTCAE≥2级)，或有需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸水或心包积液(CTCAE≥2级)；

4.经临床干预的胆道梗阻在首次研究药物治疗前14天研究者判断尚未缓解或需要抗感染治疗；

5.既往接受过肝移植；

6.活动性脑转移或脊髓压迫；对于既往接受过治疗的脑转移患者，如果在首次研究药物治疗前4周内临床病情均稳定而且影像学证据没有显示疾病进展，并且在首次给药前4周内不需要接受皮质类固醇治疗，可以考虑入组；

7.过去5年内患有其它恶性肿瘤（根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈、乳腺等原位癌除外）；

8.在首次研究药物治疗前4周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口尚没有完全愈合；

9.有症状的外周神经病变(CTCAE≥2级)；

10.活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病；但是允许在首次研究药物治疗前2年内不需要系统治疗的白癜风患者入组；仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退和仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病，以及垂体炎、肾上腺皮质功能不全只需要生理性激素替代治疗的患者可以入组；

11.存在HIV病史，或在首次研究药物治疗前14天内有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染；

12.既往有间质性肺病史，药物性间质性肺病，放射性肺炎以及有症状的间质性肺病或在首次研究药物治疗前4周内胸部CT扫描发现存在活动性肺炎；

13.筛选期HBVDNA≥IU/ml（或者≥拷贝数/ml），必须采用恩替卡韦降至IU/ml（或者拷贝数/ml）后方可入组；

对于入选的Anti-HBc(+)/HBsAg(+)/HBVDNAIU/ml或Anti-HBc(+)/HBsAg(-)/HBVDNAIU/ml的受试者，试验期间必须同时接受抗病毒治疗，可采用原用的药物或恩替卡韦；对于入组的HCVRNA阳性的受试者，由研究者决定是否同时接受抗病毒治疗；

14.有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前6个月内发生过急性心肌梗死、严重的/不稳定性心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥2级，见附录4）；除了β受体阻滞剂或地高辛，需要其他抗心律失常药物治疗的心律失常；心电图重复检测QTcF间期毫秒（ms）（见附录5）；经降压药物治疗未能获得良好控制的高血压（收缩压mmHg，舒张压mmHg）；

15.存在甲状腺功能明显异常，并且使用药物不能把甲状腺功能维持在正常范围；

16.具有临床意义的血清电解质水平异常；

17.正在接受治疗剂量的华法令（允许低剂量华法令2mg/天）；或正在接受抗血小板抗凝治疗（阿司匹林剂量≥mg/天，氯吡格雷剂量≥75mg/天）；

18.在首次研究药物治疗前4周内使用过免疫抑制药物，不包括局部糖皮质激素或系统性应用泼尼松不超过10mg/天或等效剂量的其他糖皮质激素；

19.在首次研究药物治疗前4周内或计划在研究期间接种活疫苗。

20.对嵌合或者人源抗体或者融合蛋白有严重过敏反应病史，或已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或KN任何组分过敏；已知或可疑对化疗药物奥沙利铂或吉西他滨及其成分过敏；

21.妊娠或哺乳期女性；

22.有生育能力但不愿意接受有效的避孕措施；

任何其它疾病，代谢紊乱或实验室检查异常，研究者认为患者不适合接受研究药物治疗，或将影响研究结果的解读，或使患者处于高风险状况。

2

PD-1抗体SHR-联合甲磺酸阿帕替尼或化疗方案在晚期原发性肝癌或肝外胆管癌的II期临床研究（方案号：SHR--APTN-II--PLC）

项目状态：入组中

主要研究者：古善智

研究科室：介入科

联系方式：-/

入选标准

1.年龄18-70岁，男女均可。

2.经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期原发性肝癌或肝外胆管癌（仅适用于B组，包括胆管癌、胆总管癌）患者，不适合手术或局部治疗，且至少有一个可测量病灶（RECIST1.1标准）。

3.A组：既往经过针对晚期原发性肝癌的系统性治疗，分子靶向治疗（索拉非尼等）或/和系统化疗（单药或联合用药）治疗失败或不可耐受的患者；

B组：既往未经过针对晚期原发性肝癌或肝外胆管癌的系统性治疗（分子靶向治疗或化疗）的患者。

4.前一次抗肿瘤治疗结束距开始本研究用药≥2周，或达到药物洗脱期（即5倍药物半衰期），且既往治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE≤1级。

5.Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）。

6.ECOGPS评分：0-1分。

7.预计生存期≥12周。患有慢性HBV感染的受试者HBV-DNA必须＜IU/ml，且HBsAg阳性患者必须按《慢性乙型肝炎防治指南版》接受抗病毒治疗。HCV-RNA阳性患者必须按《丙型肝炎防治指南版》接受抗病毒治疗且肝功能在正常范围内。

8.主要器官功能正常，即符合下列标准：

（1）血常规检查：（筛查前14天内未输血、未使用造血刺激因子）

a.HB≥90g/L；

b.ANC≥1.5×/L；

c.PLT≥80×/L；

（2）生化检查：（筛查前14天内未输血或血制品）

d.ALB≥29g/L；

e.ALT和AST2.5ULN；

f.TBIL≤1.5ULN；

g.肌酐≤1.5ULN；

（3）凝血酶原时间（PT）-国际标准化比率（INR）≤2.3或凝血酶原（PT）超过正常对照的范围≤6秒。

9.育龄妇女受试者必须在开始研究用药前14天内进行血清或尿妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后60天采用有效或可靠的方法避孕。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后天采用有效或可靠的方法避孕。

10.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准

1.已知纤维板层细胞癌；以往（5年内）或同时患有其它未治愈的恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤除外，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等。

2.目前或既往有中枢神经系统转移。

3.有临床症状的腹水，即需要治疗性的腹腔穿刺或引流，或Child-Pugh评分＞2。

4.以往6个月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、持续大便潜血阳性不可入组。

5.已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向，如血友病病人。

6.在参加本研究前的2个月内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿。

7.患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTcF间期男性≥ms、女性≥ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）。

8.按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%。

9.高血压患者，经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压mmHg，舒张压90mmHg）。

10.既往6个月内发生过血栓/栓塞事件，如脑血管事件（包括短暂性脑缺血）、肺栓塞。

11.无法吞咽、慢性腹泻或肠梗阻，明显影响药物服用和吸收。

12.有肝性脑病病史。

13.未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性伴肝功能异常且HBV-DNA≥IU/ml；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能异常）

14.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

15.受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明的发热（体温38.5oC）；

16.入组前30天内接受过任何疫苗治疗。

17.准备进行或既往接受异体器官或异体骨髓移植，包括肝移植。

18.既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者。

19.尿常规显示尿蛋白≥2+或证实24小时尿蛋白定量＞1.0g。

20.受试者存在任何活动性、已知或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者。

21.给予研究药物前14天内，要求使用皮质类固醇（10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行全身治疗的受试者；在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代治疗。

22.在参加本研究前的4周内接受过针对肝脏的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）。

23.允许为控制症状进行的针对非靶病灶的姑息性放疗，必须在研究药物开始前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；放疗引起的不良事件未恢复至≤CTCAE1级的患者。

24.受试者既往曾接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗。

25.已知对任何单克隆抗体、抗血管生成靶向药物、铂类及氟尿嘧啶类药物或研究药物成分有严重过敏史。

26.需要华法林或肝素长期抗凝治疗；需要长期抗血小板治疗（阿司匹林≥mg/天、氯吡格雷≥75mg/天）。

27.受试者已知有精神类药物滥用或吸毒史。

28.孕妇或哺乳期妇女。

29.经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如其他的严重疾病或严重的实验室检查异常或伴有其他会影响到受试者的安全，或试验资料收集的家庭或社会等因素。

3

抗PD-1抗体SHR-联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌单臂、开放的Ⅱ期临床试验

项目状态：入组中

主要研究者：古善智

研究科室：介入科

联系方式：-/

入选标准

1.患者自愿加入本研究，签署知情同意书；

2.≥18岁，男女皆可；

3.临床诊断或病理学确诊的晚期肝细胞癌（无法切除或转移），至少有一个未经局部治疗的可测量病灶（根据RECISTv1.1要求该可测量病灶螺旋CT扫描长径≥10mm或肿大淋巴结短径≥15mm）；

4.Child-Pugh评分≤6分（Child-PughA）；

5.BCLC分期为B-C期；

6.既往经过索拉非尼或类似药物治疗失败（疾病进展或毒性不能耐受）或不愿接受、经济上无法承受索拉菲尼治疗，索拉非尼类似药物包括：仑伐替尼、索拉非尼氘代物。

7.能正常吞咽药片；

8.ECOG评分：0～1（ECOG评分标准见附件一）；

9.预期生存期≥12周；

10.重要器官的功能符合下列要求（首次用药前14天内不允许使用任何血液成分、细胞生长因子及其他纠正治疗的药物）：

i.中性粒细胞绝对计数≥1.5×/L；

ii.血小板≥80×/L；

iii.血红蛋白≥90g/L；

iv.血清白蛋白≥28g/L；

11.非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后3个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的72h内血清或尿HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄妇女的男性患者，应在试验期间和末次给予SHR-后3个月内采用有效方法避孕。

排除标准

1.患者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（如以下，但不局限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，垂体炎，血管炎，肾炎，甲状腺功能亢进；患者患有白癜风；在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳入；患者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）；

2.患者正在使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量10mg/天泼尼松或其他等疗效激素），并在入组前2周内仍在继续使用的；

3.系统治疗线数≥2线；

4.对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应；

5.已知有中枢神经系统转移或肝性脑病病史者；

6.肝脏肿瘤负荷大于50%的肝脏总体积，或既往接受过肝移植的患者；

7.有临床症状的腹水，需要穿刺、引流者或既往3个月内接受过腹水引流者，仅影像学显示少量腹水但不伴有临床症状者除外；

8.患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥mmHg或者舒张压≥90mmHg）；

9.有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1年内发生过心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预（5）QTcms（男性）；QTcms(女性)；

10.凝血功能异常（INR2.0、PT16s），具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗，允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素；

11.随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如日咳/咯血2.5ml及以上、消化道出血、有出血危险的食管胃底静脉曲张、出血性胃溃疡或患有脉管炎等，基线期若大便潜血阳性，可复查，复查后若仍为阳性，需要进行胃镜检查，若胃镜提示重度食管胃底静脉曲张则不能入组（入组前3个月及以内接受胃镜检查排除此类情况者除外）；

12.随机前6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等；

13.已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病人，凝血机能障碍，血小板减少等）；

14.尿常规提示尿蛋白≥++并经证实24小时尿蛋白量1.0g。

15.先前接受放疗、化疗、激素治疗、手术，在治疗完成后(末次用药)，研究用药前不足4周的患者；分子靶向治疗（包括其他临床试验用口服靶向药）距首次研究用药＜5个药物半衰期，或先前治疗引起的不良事件（脱发除外）未恢复至≤CTCAE1级的患者；

16.患者有活动性感染、用药前7天内有不明原因发热≥38.5℃、或基线期白细胞计数15×/L；

17.患者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）；

18.HBVDNAIU/ml（或拷贝/ml），HCVRNA拷贝/ml，HBsAg+且抗HCV抗体阳性患者；

19.患者既往3年内或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）；

20.已发生骨转移的患者，在参加该研究前的4周内接受过的姑息性放疗区域＞5%骨髓区域；

21.患者既往曾接受过其他抗PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗，或既往接受过阿帕替尼治疗；

22.研究用药前不足4周内或可能于研究期间接种活疫苗；

经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫中途终止的因素，如酗酒、药物滥用、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到患者的安全。

4

PD-1抗体SHR-联合FOLFOX4对比标准疗法一线治疗晚期肝细胞癌患者的随机、对照、开放性、多中心III期临床研究

项目状态：待启动

主要研究者：古善智

研究科室：介入科

联系方式：-/

入选标准

受试者须符合以下所有入组标准，才可入组本研究：

1.年龄18岁及以上，男性或女性；

2.经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期HCC患者；

3.巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC分期）B期或C期，且不适合手术或局部治疗，或经过手术和/或局部治疗后进展；

4.既往未接受过针对HCC的系统性治疗；

5.至少有一个符合RECISTv1.1标准的可测量病灶；

6.局部治疗后进展的患者，局部治疗至少在基线影像学扫描前4周已完成，且局部治疗引起的毒性反应必须恢复至美国国家癌症研究所-不良事件通用术语标准第4.03版（NCI-CTCAEv4.03）评级≤1级；

7.Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）；

8.ECOG-PS评分：0-1分；

9.预计生存期≥12周；

10.患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的受试者HBV-脱氧核糖核酸（DNA）必须＜IU/mL，且乙肝表面抗原（HBsAg）阳性患者必须按治疗指南接受抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）-核糖核酸（RNA）阳性患者必须按治疗指南接受抗病毒治疗且肝功能在CTCAE1级升高以内；

11.主要器官功能正常，即符合下列标准：

（1）血常规检查：（筛查前14天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、未使用药物纠正）

a.血红蛋白≥90g/L；

b.中性粒细胞计数≥1.5×/L；

c.血小板计数≥60×/L；

（2）生化检查：（14天内未输白蛋白）

a.白蛋白≥29g/L；

b.丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）5′正常值上限（ULN）；

c.总胆红素（TBIL）≤1.5′ULN；

d.Cr≤1.5′ULN或Cr清除率50mL/min（Cockcroft-Gault公式如下）

男性：Cr清除率

女性：Cr清除率×0.85

体重单位：kg；血Cr单位：mg/mL；

（3）国际标准化比率（INR）≤2.3或凝血酶原时间（PT）超过正常对照的范围≤6秒

（4）尿蛋白2+或24小时（h）尿蛋白定量1.0g

12.育龄期女性（WOCBP，已经历初潮，且未采取子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术，非绝经后的任何女性）受试者必须在开始研究用药前72h内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且在试验期间和之后避孕；

13.受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准

1.已知肝胆管细胞癌和混合细胞癌及纤维板层细胞癌；5年内或同时患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组；

2.准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植的患者；

3.有临床症状的腹水，即需要治疗性的腹腔穿刺或引流，或Child-Pugh评分＞2；

4.签署知情同意书前6个月内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，如：有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶、持续大便潜血阳性不可入组；

5.在签署知情同意书前的28天内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；

6.既往或目前存在中枢神经系统转移的患者；

7.患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥ms、女性≥ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）；

8.按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）＜50%；

9.合并高血压经过最佳治疗仍控制不良，即收缩压?mmHg或舒张压?90mmHg；

10.签署知情同意书前6个月内发生过血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞等；

11.签署知情同意书前3个月内出现未治愈伤口或溃疡，或有出血风险的骨折；

12.不能吞咽药片、吸收不良综合症、或任何影响胃肠吸收的状况；

13.有肝性脑病史；

14.未经治疗的活动性肝炎（乙肝：HBsAg阳性且HBV?DNA≥IU/mL；丙肝：HCV-RNA阳性且肝功能明显异常）；合并乙肝及丙肝共同感染；

15.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；

16.既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的受试者；

17.受试者存在已知活动性或可疑自身免疫病。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者；

18.既往接受过针对HCC的系统性研究药物治疗；

19.签署知情前7日内接受过强CYP3A4诱导剂，如利福平（及其类似物）或贯叶连翘提取物；

20.需要接受抗凝治疗；

21.需要接受抗血小板治疗（阿司匹林每日剂量超过mg，氯吡格雷每日剂量超过75mg）；

22.随机前14天内，要求使用皮质类固醇（10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代；

23.在随机前的4周内接受过任何针对肝脏病灶的局部治疗（包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）；

24.允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在随机前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗；放疗引起的不良事件（AE）未恢复至≤CTCAE1级的患者；

25.已知对任何单克隆抗体有严重过敏史；

26.孕妇或哺乳期女性；

27.受试者已知有精神类药物滥用或吸毒史；已停止饮酒的患者可以入组；

28.经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如其他的严重疾病或严重的实验室检查异常或伴有其他会影响到受试者的安全，或试验资料及样品的收集的家庭或社会等因素。

5

Atezolizumab+贝伐珠单抗联合给药对比索拉非尼治疗未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌患者：一项Ⅲ期、开放、随机研究

项目状态：待启动

主要研究者：古善智

研究科室：介入科

联系方式：-/

入选标准

患者必须满足下列标准方能入选试验：

?签署知情同意书

?在签署知情同意书时已年满18岁

?研究者认为患者有能力依从研究方案

?局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC，且通过组织学/细胞学确认诊断或对肝硬化患者通过AASLD标准进行临床诊断

非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断。

?疾病不适合进行根治手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现了疾病进展

?既往未接受过系统性HCC治疗

?至少有1个可测量（依据RECIST1.1可测量）、未经治疗的病灶

?接受过既往局部治疗（例如，射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等等）的患者，如果靶病灶之前未接受过局部治疗或在局部治疗范围内的靶病灶在之后出现了依据RECISTv1.1的进展，则患者有资格参与研究

?治疗前肿瘤组织样本（如可获得）

如果肿瘤组织可获得，则递交石腊快中的1个福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本（首选），或含未染色、现切、系列切片的大约10-15个载玻片，连同递交一份随机分组4周内相关病理学报告。

如果上文描述的FFPE样本不可用，则也可接受任何类型的样本（包括细针抽吸活检样本、细胞团块样本[例如，源自胸膜积液的样本]和灌洗样本）。应随该样本提供一份相关病理学报告。

如果肿瘤组织不可用（例如，因为既往诊断性测试而用尽），则患者仍旧有资格参与研究。

?ECOG体能状态评分为0或1

?Child-PughA级

?血液学和脏器功能充足，基于开始研究治疗之前14天内获得的以下实验室检查结果（除非另有说明）：

–ANC≥1.5×/L（0/?L），无粒细胞集落刺激因子支持

–淋巴细胞计数≥0.5×/L（/?L）

–血小板计数≥75×/L（75,/?L），无输血

–血红蛋白≥90g/L（9g/dL）

为满足此条标准，可允许对患者输血。

–AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN（正常范围上限）

–血清胆红素≤3×ULN

–血清肌酸酐≤1.5×ULN或肌酸酐清除率≥50mL/min（使用Cockcroft-Gault公式进行计算）

–血清白蛋白≥28g/L（2.8g/dL）

–未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT≤2×ULN

–尿纤维素试纸检查结果蛋白尿＜2?（在开始研究治疗之前7天内进行）

基线纤维素试纸尿检结果为≥2?蛋白尿的患者，应收集24小时尿液，然后必须证实24小时内尿蛋白含量＜1g。

?在入组研究之前任何急性、有临床意义的治疗相关毒性（既往治疗所致）均必须已缓解至≤1级，脱发除外

?筛选时HIV检测结果为阴性

?有肝炎病毒学状态记录，经过HBV和HCV血清学检测确认

?有活动性乙肝病毒（HBV）感染的患者：

在开始研究治疗之前28天内获得的HBVDNA＜IU/mL，且

在入组研究之前至少接受14天抗HBV治疗（依据当地标准治疗进行治疗，例如恩替卡韦）且愿意在研究期间继续接受治疗

?有生育能力的女性：同意在治疗期间以及atezolizumab末次给药后至少5个月内、贝伐珠单抗末次给药后至少6个月内或索拉非尼末次给药后至少1个月内禁欲（避免异性性交）或使用年避孕失败率＜1%的避孕方法。

如果女性患者已来月经、尚未达到绝经后状态（连续无月经时间≥12个月，除绝经之外未发现其他原因），且未接受过绝育手术（切除卵巢和/或子宫），则认为该患者有生育能力。

年避孕失败率＜1%的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放型宫内节育器和铜环宫内节育器。

应相对于临床试验持续时间以及患者偏爱的生活方式和日常生活方式，评价性欲节制的可靠性。周期性禁欲（例如，日历日、排卵期、症状体温或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

?男性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子，定义如下：

女伴有生育能力时，男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6个月内或索拉非尼末次给药后3个月内禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕年失败率＜1%。在同一时间段内男性患者也必须同意不捐精子。

女伴已怀孕时，男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6个月内或索拉非尼末次给药后3个月内禁欲或使用避孕套避孕，以避免胎儿暴露研究治疗。

应相对于临床试验持续时间以及患者偏爱的生活方式和日常生活方式，评价性欲节制的可靠性。周期性禁欲（例如，日历日、排卵期、症状体温或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

?扩展中国招募阶段：中国人血统且居住在中国大陆、香港或台湾，且招募自CFDA认可的研究中心

排除标准

将从研究中排除满足以下任意一条标准的患者：

?软脑膜炎病史

?当前或既往自身免疫疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sj?gren综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化，例外情况如下：

曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者有资格参与研究。

接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者有资格参与研究。

仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，不包括银屑病性关节炎患者），只要符合以下所有条件即有资格参与研究：

–皮疹面积必须＜10%体表面积

–基线时疾病控制情况良好，仅需要低效局部糖皮质激素治疗。

–在过去12个月内，原有状况未出现需要补骨脂素加A波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服糖皮质激素治疗的急性加重

?特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎或在筛选期胸部计算机断层扫描（CT）图上可见活动性肺炎证据

允许辐射区（纤维化）曾有辐射性肺炎。

?活动性结核

?在开始研究治疗之前3个月内有重大心血管疾病（例如纽约心脏学会II级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛。

?先天性长QT综合征病史或筛查时校正的QT间期ms（使用Fridericia方法计算）

?无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史

?在开始研究治疗之前4周内接受过大手术治疗（诊断除外）或预期需在研究期间进行大手术治疗

?曾在筛选之前5年内罹患除HCC之外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5年OS率?90%），例如经过充分治疗的原位宫颈癌、非黑素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位管癌或I期子宫癌。

?在开始研究治疗之前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗

?在开始研究治疗之前2周内口服或静脉给予治疗性抗生素

接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病加重）的患者有资格参与研究。

?既往同种异基因干细胞或实体器官移植

?禁忌使用试验用药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现

?在开始研究治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在atezolizumab治疗期间或atezolizumab末次给药后5个月内需接种此类疫苗

?曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应

?已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或atezolizumab或贝伐珠单抗制剂所含任何组分有超敏反应

?孕妇或哺乳期母亲，或有意在研究治疗期间或atezolizumab末次给药后至少5个月内、贝伐珠单抗末次给药后6个月内或索拉非尼末次给药后1个月内怀孕

有生育能力的女性患者，在开始研究治疗之前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。

?已知有纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC

?伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的静脉曲张患者

在入组之前，患者必须接受食管胃十二指肠镜检（EGD），必须评估所有静脉曲张的规模（小型至大型），并依据当地标准治疗进行治疗。在开始研究治疗之前6个月内接受过EGD的患者无需再重复接受此镜检。

?中度或重度腹水

?肝性脑病病史

?同时感染HBV和HCV

有HCV感染病史但HCVRNA的PCR结果为阴性的患者可认为未感染HCV。

?症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（CNS）转移灶

只要符合以下所有标准，CNS病灶经过治疗的无症状患者即有资格参与研究：

–在CNS之外必须有可依据RECISTv1.1测量的疾病。

–患者无颅内出血或脊髓内出血病史。

–转移灶仅限于小脑或幕上区（即，无中脑、脑桥、髓质或脊髓转移灶）。

–在完成CNS导向治疗后至开始研究治疗之间，无进展证据。

–患者在开始研究治疗之前7天内未接受过立体定向放疗，在开始研究治疗之前14天内未接受过全脑放疗，在开始研究治疗之前28天内未接受过神经外科切除手术治疗。

–患者无持续使用糖皮质激素治疗CNS疾病这一需求。允许使用剂量稳定的抗惊厥治疗。

在筛选时新检出CNS转移灶的无症状患者，在接受放疗或手术治疗后有资格参与研究，且无需重复筛查脑扫描结果。

?不受控制的肿瘤相关疼痛

需要使用止痛药的患者，在入组研究时用药方案必须已稳定。

应在入组之前治疗适合姑息放疗的有症状病灶（例如，骨转移或导致神经卡压的转移灶）。患者应已从放疗影响中恢复。无最短恢复期要求。

应在入组之前酌情考虑对可能引起功能缺陷或顽固性疼痛并伴随进一步增长的无症状转移灶（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移灶）进行局部治疗。

?不受控制的胸腔积液、心包积液或需要经常引流的腹水（每月一次或更频繁）

允许患者留置导管（例如，PleurX?）。

?不受控制或症状性高钙血症（钙离子?1.5mmol/L，钙?12mg/dL，或校正后的血清钙?ULN）

?在开始研究治疗之前28周内接受过试验用药物治疗

?在开始研究治疗之前14天内使用过强CYP3A4诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物）和贯叶连翘

?既往CD激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗抗体

?在开始研究治疗之前4周内或5个药物半衰期内（以时间更长者为准）接受过系统性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素2[IL-2]）

?在开始研究治疗之前2周内接受过系统性免疫抑制药物治疗（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-?药物），或预期在研究治疗期间需要使用系统性免疫抑制药物，例外情况如下：

接受急性、小剂量系统性免疫抑制药物治疗或系统性免疫抑制药物单次冲击治疗（例如，48小时糖皮质激素给药以治疗造影剂过敏）的患者，在获得医学监查员批准后有资格参与研究。

接受盐皮质激素（例如，氟氢可的松）、糖皮质激素给药以治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或哮喘，或接受小剂量糖皮质激素给药以治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参与研究。

?动脉高血压控制不充分（是指收缩压（BP）≥mmHg和/或舒张压?mmHg）（基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值）

允许通过使用降压治疗实现上述参数。

?既往曾出现高血压危象或高血压性脑病

?在开始研究治疗之前6个月内出现重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤）

?在开始研究治疗之前1个月内曾出现过咯血（单次≥2.5mL鲜红色血液）

?有出血倾向或重大凝血障碍（无治疗性抗凝作用）证据

?目前正在使用或近期曾使用（研究治疗首次给药之前10天内）阿司匹林（?mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗

?目前正在或近期（研究治疗首次给药之前10天内）曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物

允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在开始研究治疗之前14天内药物活性使INR＜1.5×ULN和aPTT在正常范围内即可。

允许预防性使用低分子量肝素（即，依诺肝素40mg/天）。

?在贝伐珠单抗首次给药之前3天内接受过组织芯活检或其他小外科手术，更换静脉输液系统除外

?在开始研究治疗之前6个月内曾出现腹部或气管食管瘘、胃肠道（GI）穿孔或腹内脓肿

?在开始研究治疗之前6个月内曾患肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻

在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确（外科）治疗以消退症状时，患者或许可入组研究。

?有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气

?严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折

?涉及主要气道或血管的转移性疾病或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴＜30mm）

可入组有肝门静脉或肝静脉血管浸润的患者。

?在开始研究治疗之前6个月内曾出现腹内炎性过程，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎

?在开始研究治疗之前28天内接受过放疗和在之前60天内接受过腹部/骨盆放疗，在开始研究治疗之前7天内对骨病症进行的姑息放疗除外

?在开始研究治疗之前28天内接受过大外科手术、切开活检或有过重大创伤，或在开始研究治疗之前60天内接受过腹部干预或有过重大腹部创伤或预期在研究期间需要进行大外科手术或未从此类任何操作带来的副作用中恢复

?非甾体类抗炎药（NSAID）每日给药长期治疗

允许偶尔使用NSAIDs缓解医学状况相关症状，例如头痛或发热。

6

一项在既往经治的局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者中评估抗PD-1单克隆抗体Tislelizumab（BGB-A）单药治疗的有效性和安全性的单臂、多中心、开放性、2期研究（方案编号：BGB-A-）

项目状态：立项中

主要研究者：王静

研究科室：妇瘤五科

联系方式：-89761/89762

入选标准

每例符合参加本项研究的患者都必须满足以下标准：

1.能够提供书面版知情同意书，并且能理解和依从本项研究的要求

2.签署ICF当日已经年满18周岁

3.经组织学确诊为恶性肿瘤

4.患有MSI-H或dMMR局部晚期不可切除或转移性实体瘤，且经申办方指定中心实验室确认

5.结直肠癌患者必须曾经接受过或拒绝接受至少2种针对晚期疾病的既往抗肿瘤治疗方案。患有其他癌症类型的患者必须曾经接受过或拒绝接受至少1种针对晚期疾病的既往癌症治疗方案。患者应该在接受最近一次治疗方案后发生进展。（对于既往接受过根治性放化疗、辅助治疗或新辅助治疗的患者，如果自上次治疗开始后＜6个月即发生进展，则该治疗方案将被视为针对晚期疾病的1种治疗方案）

6.能够提供血液和肿瘤组织（对于存档肿瘤组织：福尔马林固定石蜡包埋的组织块或至少10片未染色且用福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本切片）。注：如果提供的未染色的切片不足10张，则经与申办方的医学监查员讨论后，可以根据具体情况决定是否入组该患者a.无法提供存档肿瘤组织的患者在接受治疗前必须同意提供新鲜的活检标本

7.至少有1个根据RECIST1.1版定义的可测量病变

注：所选择的靶病变应该没有接受过局部疗法治疗，或者所选择的靶病变如果处于既往局部疗法治疗的区域，则应在接受治疗后发生过RECIST1.1版定义的进展

8.ECOG体能状态≤1

9.筛选过程中，以下实验室值提示器官功能良好a.中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x/L,血小板≥75x/L,血红蛋白≥90g/L或≥5.6mmol/L。（注：患者在抽血前≤14天内没有输血或使用生长因子支持）

b.血清肌酐≤1.5x正常上限（ULN）或估算的肾小球滤过率≥60mL/分钟/1.73m2（附录9）

c.血清总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert’s综合征患者的总胆红素必须＜4×ULN）。

d.国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间≤1.5xULN

e.活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5xULN

f.AST和ALT≤3xULN,对于发生肝转移或既往罹患过肝癌的患者AST和ALT≤5xULN

g.白蛋白≥30g/L

10.有生育能力的女性必须愿意在研究期间、以及tislelizumab末次给药后≥天采取高效避孕措施，并且在研究药物首次给药前≤7天内尿液或血清妊娠试验结果呈阴性。

11.未绝育的男性必须愿意在研究期间、以及tislelizumab末次给药后≥天采取高效避孕措施

排除标准

符合以下任何标准的患者必须从本项研究中将其排除：

1.既往接受过抗PD-1,抗PD-L1,抗PD-L2或其他特异性以T细胞协同刺激或检查点通道为靶点的抗体或药物治疗

2.活动期软脑膜疾病或控制不佳的脑转移。对于伴有可疑的或明确的脑转移的患者，如果其在首次研究药物给药前≥4周内无症状且放射学结果显示疾病稳定，且不需要皮质类固醇或抗惊厥治疗，则符合入选条件

3.临床显著的胸腔积液、心包积液或腹水，需要在研究药物首次给药前2周内多次进行引流

4.有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史。a.控制良好的I型糖尿病

b.甲状腺功能减退症（只要单纯采用激素替代疗法进行治疗）

c.控制良好的乳糜泻

d.不需要全身性治疗的皮肤疾病（例如白癜风、银屑病、脱发）

e.没有外部触发因素的情况下预期不会复发的任何其他疾病

a.肾上腺替代类固醇（泼尼松或同等药物的剂量≤10mg/天）

b.局部、眼部、关节内、鼻内或吸入用皮质类固醇，全身吸收量极低

c.短期（≤7天）预防性使用皮质类固醇（例如治疗造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）

注：患有以下疾病的患者不需要排除，可能继续进行进一步筛选：

5.任何活动期恶性肿瘤，除了本试验中研究的特定癌症和在研究药物首次给药前≤2年内已经行根治治疗后局部复发的癌症（例如，已切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌）

6.患有在首次研究药物给药前≤14天内里需要使用皮质类固醇（泼尼松或同等药物的剂量＞10mg/天）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症

注：目前或既往使用过以下任何类固醇治疗方案的患者不必排除：

a.肾上腺替代类固醇（泼尼松或同等药物的剂量≤10mg/天）

b.局部、眼部、关节内、鼻内或吸入用皮质类固醇，全身吸收量极低

c.短期（≤7天）预防性使用皮质类固醇（例如治疗造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）

7.有间质性肺疾病、非传染性肺炎、肺纤维化、急性肺疾病，或控制不佳的全身性疾病病史（包括但不限于糖尿病、高血压等）

8.尽管采用了标准的医疗，但糖尿病仍然控制不佳或电解质紊乱仍然控制不佳的患者

9.严重慢性或活动性感染，需要进行全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗，包括结核病感染等。在筛选前≥1年曾有活动性结核感染病史的患者也应排除在外，除非可以提供证明表明已经完成适当的治疗

10.已知有人体免疫缺陷病毒感染病史

11.Child-PughB或更严重的肝硬化

12.未经治疗的慢性乙型肝炎或慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者且HBVDNA高于IU/mL的患者以及丙型肝炎病毒（HCV）RNA呈阳性的患者应排除。非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者、经治疗且稳定的乙型肝炎（HBVDNA＜IU/mL）、和已治愈的丙型肝炎患者均可入选

13.在首次研究药物给药前≤28天进行过任何大型外科手术

14.既往进行过异基因干细胞移植或器官移植

15.以下任意一项心血管风险因素：a.在首次研究药物用药前28天内（含）发生过心源性胸痛，定义为工具性日常生活活动受限的中度疼痛

b.在首次研究药物用药前28天内（含）发生过症状性肺栓塞

c.在首次研究药物用药前6个月内（含）出现过急性心肌梗死病史

d.在首次研究药物用药前6个月内（含）出现过任何符合纽约心脏协会分类III或IV级（附录6）的心力衰竭病史

e.在首次研究药物用药前6个月内（含）出现过严重程度≥2级的室性心律失常事件

f.在首次研究药物用药前6个月内（含）出现过脑血管意外病史

g.无法控制性高血压：收缩压≥mmHg或舒张压≥mmHg，不考虑是否使用降压药

h.在首次研究药物用药前28天内（含）发生过任何晕厥、惊厥发作或跌倒

16.对其他单克隆抗体有重度超敏反应史

17.在首次研究药物用药前28天内曾接受过任何全身化疗，或首次研究药物用药前14天或5个半衰期（以较短者为准）内接受过免疫治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽）、激素治疗、靶向治疗、或任何研究性治疗

18.在首次研究药物用药前14天内接受过任何用于控制癌症的中草药或中成药

19.毒副作用（由于既往抗癌治疗）未恢复到基线或稳定水平的患者，除非不认为这种AE可能带来安全性风险（例如脱发、神经病和特定实验室异常）

20.在研究药物首次用药前4周内（含）接种过活体疫苗

注：季节性注射的流感疫苗通常是灭活疫苗，因此允许使用。鼻内疫苗属于活体疫苗，所以不允许使用。

21.有研究者认为不支持进行研究药物给药、或会影响对药物毒性或AE进行解释的基础疾病或实验室异常、或酒精或药物滥用或依赖性；或根据研究者的判断会导致研究期间依从性不足的情况。

22.同时参与另外一项治疗性临床试验。参与调查或观察性研究的患者可以参与本研究。

7

KN单药治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究（方案编号：KN-CN-）

项目状态：待启动

主要研究者：王静

研究科室：妇瘤五科

联系方式：-89761/89762

入选标准

患者须满足以下所有条件方可入组：

1.年龄≥18岁；

2.组织学确诊的局部晚期或转移性结直肠腺癌或其他恶性实体瘤患者；系统治疗失败或不能耐受；或者无法接受或拒绝系统治疗（其中，结直肠癌患者需既往接受过含氟尿嘧啶类、奥沙利铂或伊立替康方案的治疗；其他实体瘤患者需既往接受过至少一线治疗）；

注：允许辅助/新辅助治疗。如果辅助/新辅助治疗期间或者完成后6个月内出现复发，则认为辅助/新辅助治疗是针对晚期疾病的一线治疗。

3.队列1晚期结直肠癌：组织标本经PCR法检测为MSI-H患者；

队列2其他晚期实体瘤（如胃癌、胰腺癌、胆管癌、子宫内膜癌等）：组织标本经IHC法确认为dMMR患者，其中胃癌除外，胃癌组织标本需经PCR法检测为MSI-H；

4.至少有一个可测量病灶（RECIST1.1标准，见附录2）；

5.ECOG评分0或1分（见附录1）；

6.预期生存≥12周；

7.有充分的器官和骨髓功能（首次研究药物治疗前1周内没有给予造血生长因子、输血或血小板治疗）：

（1）血常规：白细胞≥3.0×/L，中性粒细胞≥1.5×/L，血小板≥×/L，血红蛋白≥9.0g/dL；

（2）肝功能：总胆红素≤1.5×ULN；无肝转移时ALT/AST≤2.5×ULN；肝转移时ALT/AST≤5×ULN；

（3）凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；（对于正在接受抗凝治疗的患者，研究者判断INR和APTT均在安全有效的治疗范围内）；

（4）肾功能：血清肌酐≤1.5xULN；

（5）充分的心功能，2维心脏超声检测的左室射血分数(LVEF)50%。

8.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书。

排除标准

符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本研究计划：

1.在首次研究药物治疗前28天内参加其它研究药物或研究性器械的临床试验；或2周内接受过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗（允许研究药物治疗前至少1周完成了姑息性放疗）或靶向治疗；

2.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发，化疗引起的外周神经毒性≤2级可入选）；

3.既往接受过免疫检查点药物治疗；

4.在首次研究药物治疗前4周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合；

5.在首次研究药物治疗前2周内，有需要引流或使用利尿剂处理的腹水，或有需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸水或心包积液；

6.有症状的脑转移或脊髓压迫；对于既往接受过治疗的脑转移患者，如果在首次研究药物治疗前4周内临床病情均稳定而且影像学证据没有显示疾病进展，并且在首次给药前2周内不需要接受皮质类固醇治疗，可以考虑入组；

7.过去5年内患有其它恶性肿瘤，根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈、乳腺等原位癌除外；

8.活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病（允许在首次研究药物治疗前2年内不需要系统治疗的白癜风患者入组；仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退和仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病，以及垂体炎、肾上腺皮质功能不全只需要生理性激素替代治疗的患者可以入组；不需要系统性治疗的银屑病患者可以入组）；

9.存在HIV病史，或在首次研究药物治疗前14天内有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染；

10.既往间质性肺病史，药物性间质性肺病，放射性肺炎，有症状的间质性肺病或在首次研究药物治疗前4周内胸部CT扫描发现任何活动性肺炎证据；

11.筛选期HBVDNA≥拷贝数/ml；

注：对于入选的Anti-HBc(+)/HBsAg(+)/HBVDNA?拷贝数/ml或Anti-HBc(+)/HBsAg(-)/HBVDNA?拷贝数/ml的受试者，试验期间必须同时接受抗病毒治疗，可采用原用的药物或恩替卡韦；对于入组的HCVRNA阳性的受试者，由研究者决定是否同时接受抗病毒治疗；

12.有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前6个月内发生过急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级2级，见附录4）；除了β受体阻滞剂或地高辛，需要其他抗心律失常药物治疗的心律失常；心电图重复检测QTcF间期毫秒（ms）（见附录5）；经降压药物治疗未能获得良好控制的高血压（收缩压mmHg，舒张压mmHg）；

13.存在甲状腺功能异常，并且使用药物不能把甲状腺功能维持在正常范围；

14.有临床意义的血清电解质水平异常；

15.在首次研究药物治疗前2周内使用过免疫抑制药物，不包括局部糖皮质激素或系统性糖皮质激素不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素；；

16.在首次研究药物治疗前4周内或计划在研究期间接受活疫苗；

17.对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白有严重过敏反应病史，或已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或KN任何组分过敏；

18.妊娠或哺乳期女性；

19.有生育能力但不愿意接受有效的避孕措施；

20.任何其它疾病，代谢紊乱或实验室检查异常，研究者有理由怀疑患者不适合接受研究药物治疗，或将影响研究结果的解读，或使患者处于高风险。

8

KN单药治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌及及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究

项目状态：入组中

主要研究者：殷先利

研究科室：消化泌尿内科

联系方式：-/

入选标准

患者须满足以下所有条件方可入组：

1.年龄≥18岁；

2.组织学确诊的局部晚期或转移性结直肠腺癌或其他恶性实体瘤患者；系统治疗失败或不能耐受；或者无法接受或拒绝系统治疗（其中，结直肠癌患者需既往接受过含氟尿嘧啶类、奥沙利铂或伊立替康方案的治疗；其他实体瘤患者需既往接受过至少一线治疗）；

注：允许辅助/新辅助治疗。如果辅助/新辅助治疗期间或者完成后6个月内出现复发，则认为辅助/新辅助治疗是针对晚期疾病的一线治疗。

3.队列1晚期结直肠癌：组织标本经PCR法检测为MSI-H患者；队列2其他晚期实体瘤（如胃癌、胰腺癌、胆管癌、子宫内膜癌等）：组织标本经IHC法确认为dMMR患者，其中胃癌除外，胃癌组织标本需经PCR法检测为MSI-H；

4.至少有一个可测量病灶（RECIST1.1标准，见附录2）；

5.ECOG评分0或1分（见附录1）；

6.预期生存≥12周；

7.有充分的器官和骨髓功能（首次研究药物治疗前1周内没有给予造血生长因子、输血或血小板治疗）：

（1）血常规：白细胞≥3.0×/L，中性粒细胞≥1.5×/L，血小板≥×/L，血红蛋白≥9.0g/dL；

（2）肝功能：总胆红素≤1.5×ULN；无肝转移时ALT/AST≤2.5×ULN；肝

转移时ALT/AST≤5×ULN；

（3）凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；（对于正在接受抗凝治疗的患者，研究者判断INR和APTT均在安全有效的治疗范围内）；

（4）肾功能：血清肌酐≤1.5xULN；

（5）充分的心功能，2维心脏超声检测的左室射血分数(LVEF)50%。

8.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书。

排除标准

符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本研究计划：

1.在首次研究药物治疗前28天内参加其它研究药物或研究性器械的临床试验；或2周内接受过抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗（允许研究药物治疗前至少1周完成了姑息性放疗）或靶向治疗；

2.既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（脱发，化疗引起的外周神经毒性≤2级可入选）；

3.既往接受过免疫检查点药物治疗；

4.在首次研究药物治疗前4周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合；

5.在首次研究药物治疗前2周内，有需要引流或使用利尿剂处理的腹水，或有需要引流和/或伴有呼吸急促症状的胸水或心包积液；

6.有症状的脑转移或脊髓压迫；对于既往接受过治疗的脑转移患者，如果在首次研究药物治疗前4周内临床病情均稳定而且影像学证据没有显示疾病进展，并且在首次给药前2周内不需要接受皮质类固醇治疗，可以考虑入组；

7.过去5年内患有其它恶性肿瘤，根治术后的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或宫颈、乳腺等原位癌除外；

8.活动性、已知或可疑的自身免疫性疾病（允许在首次研究药物治疗前2年内不需要系统治疗的白癜风患者入组；仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退和仅需要胰岛素替代治疗的I型糖尿病，以及垂体炎、肾上腺皮质功能不全只需要生理性激素替代治疗的患者可以入组；不需要系统性治疗的银屑病患者可以入组）；

9.存在HIV病史，或在首次研究药物治疗前14天内有需要系统治疗的活动性细菌或真菌感染；

10.既往间质性肺病史，药物性间质性肺病，放射性肺炎，有症状的间质性肺病或在首次研究药物治疗前4周内胸部CT扫描发现任何活动性肺炎证据；

11.筛选期HBVDNA≥拷贝数/ml；注：对于入选的Anti-HBc(+)/HBsAg(+)/HBVDNA?拷贝数/ml或AntiHBc(+)/HBsAg(-)/HBVDNA?拷贝数/ml的受试者，试验期间必须同时接受抗病毒治疗，可采用原用的药物或恩替卡韦；对于入组的HCVRNA阳性的受试者，由研究者决定是否同时接受抗病毒治疗；

12.有显著临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前6个月内发生过急性心肌梗死、严重/不稳定心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级2级，见附录4）；除了β受体阻滞剂或地高辛，需要其他抗心律失常药物治疗的心律失常；心电图重复检测QTcF间期毫秒（ms）（见附录5）；经降压药物治疗未能获得良好控制的高血压（收缩压mmHg，舒张压mmHg）；

13.存在甲状腺功能异常，并且使用药物不能把甲状腺功能维持在正常范围；

14.有临床意义的血清电解质水平异常；

15.在首次研究药物治疗前2周内使用过免疫抑制药物，不包括局部糖皮质激素或系统性糖皮质激素不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素；

16.在首次研究药物治疗前4周内或计划在研究期间接受活疫苗；

17.对嵌合或者人源化抗体或者融合蛋白有严重过敏反应病史，或已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或KN任何组分过敏；

18.妊娠或哺乳期女性；

19.有生育能力但不愿意接受有效的避孕措施；

20.任何其它疾病，代谢紊乱或实验室检查异常，研究者有理由怀疑患者不适合接受研究药物治疗，或将影响研究结果的解读，或使患者处于高风险。

9

重组人源化抗PD-1单克隆抗体HX注射液治疗晚期实体瘤的多中心、开放、II期临床研究

项目状态：待启动

主要研究者：殷先利

研究科室：消化泌尿内科

联系方式：-/

入选标准

1)自愿签署知情同意书，了解本研究并愿意遵循而且有能力完成所有试验程序；

2)男女不限，年龄18～70岁（含边界值）；

3)美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为0或1的患者；

4)预期生存至少3个月；

5)根据实体瘤评价标准（RECISTv1.1），受试者须有可测量病灶（至少1个颅外病灶）；

6)无症状的中枢神经系统（CentralNervousSystem，CNS）转移，或经过治疗无症状的脑转移患者，须经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查无疾病进展，稳定至少3个月，并至少4周内无需类固醇药物治疗；

7)有适宜的器官及造血功能，根据以下实验室检查：

?嗜中性细胞绝对计数（ANC）≥1.5×/L；

?白细胞绝对计数（WBC）≥3.0×/L；

?血小板≥×/L；

?血红蛋白≥90g/L；

?血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）；

?AST和ALT≤2.5倍ULN，肝转移患者≤5倍ULN；

?血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍ULN；

?国际标准化比率（INR）≤2倍ULN，或活化部分凝血活酶时（APPT）≤1.5倍ULN（正在接受抗凝血治疗的病人除外）；

8)男性受试者和育龄期女受试者应同意从签署知情同意书开始直至最后一次给药后3个月内采取有效的避孕措施。

队列1的其他特殊入组标准：

1)患有经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移胃腺癌（包括胃食管交界癌）；

2)既往接受过一个含铂方案或氟尿嘧啶类为基础方案一线化疗失败或不能耐受的患者；新辅助/辅助治疗（化疗或放疗），如果在治疗期间或停止治疗后6个月内疾病进展认为是一线化疗失败；

3)距离末次细胞毒性药物、放疗或手术≥4周。

队列2的其他特殊入组标准：

1)经组织学或细胞学确诊的晚期恶性实体瘤，并经申办方指定的中心实验室确认为MSI-H或dMMR；

2)患者必须曾经接受或不耐受一线抗肿瘤药物治疗方案（包括化疗或靶向药物治疗）；对于既往接受过根治性放化疗，辅助治疗或新辅助治疗，若上次治疗开始6个月发生疾病进展，该治疗方案认为是针对晚期实体瘤的一种治疗方案；

排除标准

具有以下任何一项的受试者不能入组本研究：

1)在入组前5年内罹患其他恶性肿瘤者，除外已治愈的宫颈原位癌、痊愈的皮肤基底细胞癌；

2)以往治疗的不良反应未能恢复至CTCAEv5.0等级评分≤1级，除残留的脱发效应之外；

3)曾接受抗PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗等治疗的患者；

4)患有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的受试者（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化，血管炎、肾小球炎等），或高风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的患者。但允许患以下疾病的受试者入组：

?采用固定剂量的胰岛素后病情稳定的I型糖尿病患者；

?只需接受激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退症；

?无需进行全身治疗的皮肤疾病（如湿疹，占体表10%以下的皮疹，无眼科症状的银屑病等）；

5)预期在本研究期间包括28天筛选期有重大手术的患者；

6)首次给药前14天内或研究期间需要接受全身用皮质类固醇（剂量相当于10mg强的松/天）或其他免疫抑制药物治疗的受试者；以下情况允许入组：

?允许受试者使用局部外用或吸入型糖皮质激素；

?允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；

7)伴有活动性消化道溃疡、不完全性肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔的患者；

8)现患有间质性肺病或肺炎，肺纤维化，急性肺部疾病，放射性肺炎；

9)经治疗未控制稳定的系统性疾病，如心脑血管疾病、糖尿病、高血压肺结核等；

10)有感染人类免疫缺陷病毒病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或干细胞移植史；

11)慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎患者。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝（DNA滴度不得高于IU/mL或拷贝数＜0copies/ml）和已治愈的丙肝患者（HCVRNA检测阴性）可以入组；

12)首次给药前4周内有严重感染者，或前2周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗的患者；

13)已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对任何试验药物组成成分发生严重过敏反应者（CTCAEv5.0分级大于3级）；

14)首次给药前4周内参加过其他药物临床试验（以使用试验药物为准）；

15)酒精依赖者或近1年内有吸毒或药物滥用史；

16)既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者，或存在外周神经系统障碍者；

17)有症状的脑转移者；

18)妊娠期或哺乳期女性；

19)研究者认为由于其他原因不适合参加该试验的受试者。

10

PD-1抗体F对晚期肿瘤患者的安全性及耐受性的Ⅰ期临床研究

项目状态：立项中

主要研究者：李坤艳、杨农

研究科室：早期临床研究中心、肺胃肠内科

联系方式：-/

入选标准

患者必须满足以下所有入选标准才可入组本研究：

1)年龄18周岁以上，男女均可；

2)组织学或细胞学确诊的且至少接受过一线标准治疗失败后（疾病进展或无法耐受，如化疗、靶向治疗以及除针对PD-1/PD-L1以外的其他免疫治疗等）或缺乏有效治疗方法的晚期、转移性或复发性肿瘤患者；

3)同意提供存档肿瘤组织样本或新鲜组织样本；

4)ECOG：0～1；

5)预期生存期≥12周；

6)至少存在一个可测量和评价的肿瘤病灶（实体瘤依据RECIST1.1标准并探索性采用irECIST标准进行评估；胶质母细胞瘤依据RANO标准；淋巴瘤依据Lugano标准）；

7)重要器官的功能符合下列要求（筛选前14天内不允许使用任何血液成分及细胞生长因子）：

?血常规：中性粒细胞绝对计数≥1.0×/L；血小板≥90×/L；血红蛋白≥80g/L；

?肝功能：TBIL≤1.5×ULN，ALT和AST≤2.5×ULN；如存在肝脏转移，则TBIL≤3×ULN，ALT和AST≤5×ULN；

?肾功能：Cr≤1.5×ULN，肌酐清除率≥50mL/min（应用标准的Cockcroft-Gault公式）；

8)甲状腺功能指标：促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT3/FT4）正常或异常无临床意义；

9)理解试验步骤和内容，并自愿签署知情同意书

排除标准

具有以下任何一项的患者不能入组本研究：

1)患有活动性自身免疫性疾病，或者曾患自身免疫性疾病且目前有复发高风险的受试者，包括但不限于与免疫有关的神经疾病、多发性硬化、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林巴利综合症、重症肌无力、系统性红斑狼疮、结缔组织疾病、硬皮病、炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Johnson综合征；

2)有临床症状的中枢神经系统转移；

3)入组前14天内或研究期间需要使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量10mg/d泼尼松或其他等疗效激素）；

4)先前接受放疗、化疗、激素治疗、手术或分子靶向治疗，在治疗完成后，研究用药前不足4周或不足5个半衰期（以长者为准）的受试者；先前治疗引起的不良事件未恢复至CTCAE1度或基线水平的患者（脱发除外）；

5)首次给药前的3个月内曾进行自体干细胞移植；

6)研究用药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；

7)已知受试者既往对大分子蛋白制剂，或已知对任何F组成成分过敏；

8)既往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外）；

9)有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2级以上心力衰竭，（2）不稳定型心绞痛，（3）1年内发生过心肌梗死，（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预的患者；

10)需全身性治疗的活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发热38.5度（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）；

11)既往或同时患有活动性肺结核感染者；

12)HIV患者，或活动性肝炎(乙肝参考：乙肝五项及HBV-DNA，转氨酶等，丙肝参考：HCV抗体以及HCVRNA)；

13)研究用药前4周内参加过或正在参加其他临床研究；

14)既往曾接受过其他PD-1/PD-L1抗体或CTLA-4抗体；

15)既往有药物滥用史或酗酒史；

16)现在或既往患有间质性肺病；

17)妊娠或者哺乳期妇女以及男性受试者（或其伴侣）或女性受试者在研究期间至试验结束后6个月内有妊娠计划，试验期间不愿采用一种医学认可的有效避孕措施（如宫内节育器或避孕套）者；

18)经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，严重的实验室检查异常，有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或试验资料及样品的收集。

11

评价CS1在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征、抗肿瘤疗效的多中心、Ia/Ib期、开放性、多剂量给药的剂量探索和扩展研究评估

项目状态：入组中

主要研究者：杨农

研究科室：肺胃肠内科

联系方式：-/

入选标准

1.自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署ICF；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。

2.年龄：18至75岁（含界值），男女均可。

3.入组受试者必须有经组织学或细胞学确认（Ib期队列3肝癌入组标准详见下列描述）的晚期或转移性肿瘤（不能切除），未接受过标准治疗，或标准治疗失败，没有标准治疗或者受试者拒绝标准治疗：

Ia期：晚期实体瘤受试者或淋巴瘤受试者，入组受试者的肿瘤特性参考但不限于下列Ib期肿瘤类型；

Ib期：特定原发肿瘤类型的受试者：

4.美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态为0或1的受试者。

5.根据RECISTv1.1（实体瘤），受试者至少存在一个既往未经局部治疗的可测量病灶[不接受仅骨转移或仅中枢神经系统（CNS）转移作为可测量病灶]；或根据Lugano标准（淋巴瘤）受试者至少有一个可评价或可测量病灶。注意：对于淋巴瘤，受试者必须存在至少一个可测量病灶，即≥1个结节病灶（最长径1.5cm），或者≥1个结外病灶（最长径1.0cm，如肝脏结节病灶）；或者至少有可评价病灶，即PET/CT检查显示淋巴结或结外局部摄取高于肝脏且特征符合淋巴瘤表现。

6.受试者需提供用于生物标记物分析的肿瘤组织样本。样本可以是经福尔马林固定-石蜡包埋处理的肿瘤样本[10张未染色切片（适用于Ia期入组前已确认存在MSI-H或dMMR的受试者及Ib期队列4的受试者）或7张未染色切片（适用于其他受试者）；如果医学监查员批准，可提交少于指定数目的未染色切片]，如果无存档的肿瘤组织样本，则受试者必须愿意在开始治疗前42天内进行肿瘤病灶活组织检查，以获得相应肿瘤样本（获取标本的数量根据活检情况决定）。

7.至少3个月的预期生存期，可对安全、有效性资料进行随访。

8.受试者如过去曾接受过抗肿瘤治疗，应在以往治疗的毒性反应恢复至基线水平（除残留的脱发效应之外）或CTCAEv4.03等级评分小于等于1级后才可入组。

9.足够的器官及骨髓功能，无严重的造血功能异常及心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷（在使用研究药物前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持。）：

a)ANC≥1.5×/L；

b)血小板≥×/L；Ib期：对于HCC受试者，血小板≥80×/L；

c)血红蛋白≥9g/dL；

d)血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN），肌酐清除率60mL/min（依据Cockcroft-Gault公式估算）可入组（注：仅当血清肌酐高于正常值参考范围上限的1.5倍时需要确认肌酐清除率）；

e)血清总胆红素≤1.5倍ULN（不包括Ib期ESCC≥2L的受试者，ESCC

≥2L的受试者相关标准详见相应入组标准）；

f)Ia期：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤

2.5倍ULN；

Ib期（不包括Ib期ESCC≥2L的受试者，ESCC≥2L的受试者相关标准详见相应入组标准）：AST、ALT≤2.5倍ULN；对于肝癌或肝转移受试者，AST、ALT≤5倍ULN；

g)国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN。

育龄期女性受试者或男性受试者及其伴侣，应同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究药物后6个月内采取有效的避孕措施。

排除标准

符合下列任一排除标准的受试者，不得进入本临床研究：

1.已知患有原发性CNS肿瘤，或脑膜转移受试者，或不稳定性CNS转移患者

（在开始研究治疗前4周内有症状、需要激素治疗，或没有影像学证据表明病灶稳定超过4周）。

2.患有活动性、或曾患过且有可能复发的自身免疫性疾病（如：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、血管炎、银屑病，等）或风险（如接受过器官移植需要接受免疫抑制治疗）的受试者。但允许患以下疾病的受试者进一步入组筛选：I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者。

3.在研究药物给药前14天内因某种状况需接受糖皮质激素（强的松10mg/天或等价剂量的其它同类药物）或其他免疫抑制剂治疗的受试者。

注意：在无活动性自身免疫疾病时，允许使用强的松或同等药物剂量≤10mg/天的肾上腺药物替代给药；允许受试者使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗（全身吸收程度极低）；允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防治疗（例如造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如，接触性过敏原所致迟发型超敏反应）。

4.Ib期受试者在过去5年内患有其它恶性肿瘤，经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌，乳腺原位癌和宫颈原位癌除外。

5.开始研究治疗前14天接受过全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物治疗（肿瘤疫苗、细胞因子、或控制癌症的生长因子）等。

6.开始研究治疗前28天内进行过重大手术，或根治性放射治疗，或前14天内进行过姑息性放射治疗，或56天内使用过放射药剂（锶、钐等）（不包括

Ib期NSCLC受试者，NSCLC受试者相关标准详见相应入组标准）。

7.开始研究治疗前7天内接受过中草药或中成药治疗。

8.曾患间质性肺病、化学性肺炎、过敏性肺炎、结缔组织病肺炎、肺纤维化、

急性肺部疾病等（由放疗诱发的局部间质性肺炎除外），或未控制的系统性疾病，包括糖尿病、高血压等。

9.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）病毒感染病史的受试者。

10.慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者（不包括Ib期HCC受试者，

HCC受试者相关标准详见相应入组标准）。筛选期乙肝表面抗原（HBsAg）

或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者，必须在进一步通过乙型肝炎病毒（HBV）DNA滴度检测[不得高于0拷贝（cps）/mL或IU/mL]和HCVRNA检测（超过测定法的检测下限），在排除了需接受治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染之后，方可入组试验。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝[DNA滴度不得高于0拷贝（cps）/mL或IU/mL]和已治愈的丙肝受试者可以入组。

11.活动性肺结核病受试者。

12.开始研究治疗前2周内出现任何需要系统性全身治疗的活动性感染。

13.曾接受过实体器官移植者。

14.曾接受过任何靶向T细胞共调控蛋白（免疫检查点）的抗体/药物（包括PD-

1、PD-L1等）治疗的受试者。

15.曾接受免疫治疗出现irAE等级≥3级者。

16.已知对单抗有严重过敏反应者（CTCAEv4.03分级大于3级），及有不受控制的过敏性哮喘病史的受试者。

17.妊娠期或哺乳期女性；不愿采取适当避孕措施的男性或女性；育龄期女性须于筛选期接受妊娠试验。

18.已知有酗酒或药物滥用史者。

19.患有重大心血管疾病者（如：充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、房颤、

心律失常，等）：入选前6个月内发生急性心肌梗死、不稳定心绞痛、中风、或短暂性缺血性发作等疾病史，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭；左心室射血分数（LVEF）50%；及患有以下心脏疾病的受试者：

a)筛选期ECG的QTc间期msec（QTc间期以Fridericia公式计算）；

b)右束支传导阻滞+左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞；

c)先天性长QT综合征的受试者；

d)患有室性快速性心律失常或具有该病史的受试者；

e)具有明显临床意义的心动过缓（50次/分）；

f)使用心脏起搏器的受试者；

g)其它具有明显临床意义的心脏病受试者。

20.开始研究治疗前4周内存在不能控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（注意：允许存在仅可通过影像学检查发现的少量腹水）。

21.有精神病史者。

22.无行为能力者或限制行为能力者。

23.经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的。

24.Ia期及Ib期，特定肿瘤受试者还需要排除：

25Ia期，cHL受试者还需要排除：

a)结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）或灰区淋巴瘤受试者；

b)曾接受过异体干细胞移植者；

c)在开始研究治疗前天内接受过自体干细胞移植。

26其它研究者认为不适合参加本研究的情况。

12

评估皮下注射KN单药治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的剂量递增和剂量扩展I期临床研究

项目状态：入组中

主要研究者：杨农

研究科室：肺胃肠内科

联系方式：-/

入选标准

剂量探索阶段和剂量扩展阶段-2主要入组标准受试者必须同时符合以下标准，才能被纳入：

1.年龄18-75岁(含)男性或女性，同意参加试验并签署知情同意书。

2.受试者必须经病理组织学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者，经标准治疗无效（治疗后疾病进展）或患者拒绝标准治疗或无有效治疗手段；包括但不限于：原发性肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）、肝细胞-肝内胆管细胞癌混合型、肝外胆管癌（EHCC）、胆囊癌（GBC）、膀胱癌、肾细胞癌、食管鳞癌、胃腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤和黑色素瘤等。

3.受试者至少有1个可测量的病灶（根据RECISTV1.1定义）。

4.ECOG评分0或1分。

5.预期生存≥12周。

6.患者有足够的造血和终端器官功能，实验室检查值符合以下要求（要求采血前2周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗）：a)血液学

?绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×/L；

?血小板≥×/L（其中原发性肝癌患者要求≥75×/L）；

?血红蛋白≥9g/dL。

b)肾功能

?血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）且肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-

Gault公式计算法[附录4])。

c)肝功能

?血清总胆红素≤1.5×ULN；

?天冬氨酸转氨酶（AST[SGOT]）和丙氨酸转氨酶（ALT[SGPT]）≤2.5

×ULN；肝转移患者AST和ALT≤5×ULN；

?血清白蛋白≥2.8g/dL。

d)凝血功能

?国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；

?活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5×ULN。

注：如果患者正在接受抗凝药物治疗，那么INR必须在治疗的疾病要求的目标范围内，由研究者判定。

e)甲状腺功能

?甲状腺功能无明显异常（患有甲状腺功能减退使用激素替代治疗疾病稳定的患者不应被排除）。

7.育龄期女性，需接受血清妊娠检查，入组患者必须为妊娠检测阴性。

8.对于有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者：治疗期同意保持禁欲（拒绝异性间性交）或采用一种或多种失败率小于1%/年的避孕法，并持续至研究用药末次给药后至少6个月。

?如果女性患者已绝经但尚未达到绝经后状态（绝经时间大于或等于连续12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则认为该类女性具备生育能力。

?失败率小于1%/年的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、正确使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器；经认证失败率小于1%/年的避孕措施，如杀精剂、隔膜、子宫帽含杀精剂、男性避孕套、女用避孕套等。在评价临床研究期间患者通常生活方式相关的节欲方式，如定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都不是可接受的避孕方法。

剂量扩展阶段-1主要入组标准：

1.病理组织学证实的晚期肝细胞癌（HCC）。

a)只有HCC影像学诊断的受试者可以参与本项研究的筛查，但在开始研究治疗前必须通过组织学证实为肝细胞癌。

b)疾病不适合根治性手术和/或局部区域治疗，或手术和/或局部区域治疗后进展。

2.至少有一个可测量的病灶（根据RECIST1.1标准）且该病灶先前没有接受过手术、放疗和/或局部区域治疗（射频消融[RFA]，经皮无水乙醇[PEI]或乙酸注射[PAI]，冷冻治疗，高强度聚焦超声[HIFU]，肝动脉化疗栓塞[TACE]，肝动脉栓塞[TAI]等）。

3.男女不限，年龄18-75岁(含）。

4.东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG-PS）为0或1分。

5.Child-Pugh评分A级。

6.非病毒性HCC受试者适合入选；如果是HBV-HCC或HCV-HCC受试者，需满足如下条件方可入选：

a)HBV-HCC：

?治愈的HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗体、HBV核心抗体、检测不到HBVDNA和HBV表面抗原）

?慢性HBV感染（规定为能检测到HBV表面抗原或HBVDNA）。患有慢性HBV感染的受试者HBVDNA必须copies/ml，且入组后必须进行抗病毒治疗。

b)HCV-HCC：

活动性或治愈的HCV感染，规定为可检测到HCVRNA或抗体，HCV-RNA（定量）检测必须copies/ml。

7.在开始给予研究药物后的预期寿命≥12周。

8.器官功能水平必须符合下列要求（要求采血前2周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗）：

a)血常规WBC≥2.0x/L，中性粒细胞≥1.5x/L，血小板≥75x/L，血红蛋白≥9g/dL。

b)凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN或国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5×ULN。

c)血清白蛋白≥2.8g/dL，总胆红素≤3mg/dl或51.3μmol/L,且AST

≤5×ULN；ALT≤5×ULN。

d)充分的肾功能，血清肌酐1.5xULN且肌酐清除率50mL/min（Cockcroft-Gault公式）。充分的心功能，2维心脏超声检测的左室射血分数（LVEF）50%。

排除标准

1.同时或在首次给药前28天内参与另一项治疗性临床试验。如果参与的是非干预性临床试验，则可纳入本研究。

2.症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II-IV级）或症状性或控制不佳的心律失常；在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作；规范治疗未受控制的高血压（收缩压≥mmHg或舒张压≥mmHg）。

3.患者在筛选期有明显的QT/QTc间期延长（例如，重复测量结果显示QTc间期毫秒，或者有其他引起扭转性室性心动过速（TdP）的风险[如心衰，低钾血征，家族性长QT综合症]）或合并使用可能导致QT/QTc间期延长的药物。

4.肠梗阻或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除并发慢性腹泻、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。

5.首次给药前4周内接受过抗肿瘤治疗或首次给药前距离上次抗肿瘤治疗（包括但不限于化疗、放疗、靶向治疗）未达到5个半衰期，以时间较短者为准。

6.既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到0或者1级水平（CTCAE4.03版）（脱发除外）。

7.患者计划在参加研究期间接受其他的抗肿瘤治疗（包括抗肿瘤中草药治疗）。

8.既往接受过CD激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTL-4、抗PD-1或抗PD-L1治疗抗体。这类药物包括但不限于：Nivolumab、Atezolizumab、

Pembrolizumab等。

9.患有需要长期系统性类固醇治疗或其他免疫抑制剂治疗的疾病。但是，使用生理替代剂量的氢化可的松或其相当剂量的患者可考虑入组：早上最多20mg的氢化可的松（或5mg泼尼松），夜间最多10mg的氢化可的松（或2.5mg泼尼松）。

10.患有已知的活动性的中枢神经系统（CNS）转移。对于既往接受过治疗脑转移的患者，如果在入组前4周内临床情况稳定并且没有发生新病灶或病灶扩大的证据，并且在首次给药前7天内没有接受类固醇治疗，则可考虑入组。

11.患有软脑膜疾病。

12.具有对嵌合或者人源抗体或者融合蛋白产生严重变态反应、过敏反应或者其他超敏反应的病史，或已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物制品或KN处方中任何组分存在超敏反应。

13.有先天性的肺纤维化、迁延性肺炎、药物引起的肺炎、先天性肺炎病史或胸部

CT扫描发现任何活动性肺炎证据。

14.患有活动性的自身免疫疾病或有自身免疫性疾病史或相关症状，需要系统性类固醇或免疫抑制剂治疗。

注：患有白癜风或已治愈的儿童哮喘/特异性反应的患者例外，可考虑入组。间接性使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的患者不应被排除。需要激素替代治疗且疾病稳定的患有甲状腺功能减退的患者不应被排除。

15.首次给药前4周内患有活动性感染（CTCAE≥2级）的患者。

16.已知的肺结核感染病史，或艾滋病病毒HIV抗体阳性，活动性的乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV-DNA≥copies/ml）或丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA定量检测≥copies/ml）。注：丙肝抗体检测阴性的患者不需再进行RNA检测。

17.在入选研究前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术治疗的3或4级胃肠道/静脉曲张出血事件；需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，结扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据。

18.患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或药物滥用疾病。

19.患者在签署知情同意前一年内，经常使用毒品（包括“娱乐性使用”）或者近期

（过去一年内）有药物滥用（包括酒精）史。

20.患有有症状的或需引流的腹水或胸腔积液、心包积液。

21.怀孕或在哺乳期的患者，或者计划在本试验期间怀孕或生育的患者。

22.首次给药前4周内或计划在研究期间接受过减毒活疫苗。

23.首次给药前28天接受过除诊断以外的大型外科手术或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。

24.先前接受过异基因造血干细胞或实体器官移植。

25.研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常等；或者研究者认为参加该研究不能使患者获得最大的利益。

26.可预见的研究程序依从性不佳。

剂量扩展阶段-1除了以上排除标准，如果符合以下任何一条也不能入组：

32.已知纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌的HCC。

33.肝部病灶总体积占总肝50%及以上。

34.受试者在入组前28天内接受过任何抗癌治疗（包括手术、经皮乙醇注射、射频消融、经动脉[化疗]栓塞、肝脏动脉内化疗、放疗）。

35.需要华法林或肝素长期抗凝治疗或需要长期抗血小板治疗（阿司匹林剂量≥mg/天，氯吡格雷剂量≥75mg/天）。

有肝移植，肝性脑病病史。

13

Pembrolizumab联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于既往接受过全身治疗的亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机.双盲.III期研究（KEYNOTE-）

项目状态：入组中

主要研究者：许若才

研究科室：肝胆胰内科

联系方式：-/

入选标准

1.愿意并能够签署参与试验的书面知情同意。

2.签署知情同意书当日已年满18周岁。

3.有经影像学、组织学或细胞学证实的HCC（肝纤维板层癌和混合型肝细胞/胆管细胞癌不符合入选标准）。

4.巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）C期或BCLCB期，不适合接受或局部治疗失败，且不适合接受根治性治疗。

5.研究药物首次给药前7天内Child-Pugh肝功能评分A级。

6.预期寿命超过3个月。

7.研究者根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶。

8.研究药物首次给药前7天内，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

9.有明确的病历记录接受索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗后发生客观影像学疾病进展，或者无法耐受索拉非尼或含奥沙利铂方案化疗。

10.具有生育能力的女性受试者应在接受首次研究药物给药（第1周期，第1天）之前72小时内呈尿液或血清妊娠试验阴性。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。

11.具有生育能力的女性受试者必须愿意在整个研究期间采取充分的避孕措施，即自首次研究药物给药开始，直至最后一次研究药物给药后至少天或根据当地要求的更长时间。

12.具有生育能力的男性受试者必须同意采取充分的避孕措施，自首次研究药物给药（第1周期，第1天）开始，直至最后一次研究药物给药后天。注：如果禁欲是受试者平常的生活方式和优先选用的避孕方法，则可接受禁欲作为避孕方法。

13.

排除标准

1.当前正在参与或首次给药前4周内参与任何试验药物的研究并接受了其研究治疗，或曾使用过试验用器械。在本研究治疗首次给药前2周内曾接受过草药/补充性的口服或静脉药物作为全身抗癌疗法，受试者必须从相关治疗中恢复（即恢复至≤1级或基线）并且由任何既往治疗引起的不良事件中恢复。

2.首次给药前14天内接受过索拉非尼或含奥沙利铂方案的化疗或者接受过一种以上的用于晚期肝细胞癌的全身抗癌药物治疗。

3.首次给药前6个月内发生过食管或胃静脉曲张破裂出血。

4.体格检查显示临床上显著的腹水。

5.影像学检查显示门脉癌栓：主要门静脉分支（Vp4）、下腔静脉或贲门受累。

6.首次给药前6个月内发生过经临床诊断的肝性脑病。采用利福昔明或乳果糖控制的肝性脑病受试者不允许参与研究。

7.接受过实体脏器或血液系统移植。

8.首次给药前，既往接受过除索拉非尼或含奥沙利铂方案以外的其他全身性治疗方案用于晚期（难治）HCC。

9.已知对pembrolizumab、其活性成分和或任何辅料有的重度过敏反应（≥3级）

10.首次给药前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗。

11.诊断为免疫缺陷或试验治疗首次给药前7天内正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法。向申办方咨询之后，使用生理剂量的皮质类固醇可能可以被批准。

12.在首次给药前的4周内接受过肝脏的局部治疗（经导管肝动脉化疗栓塞[TACE]、经导管肝动脉栓塞[TAE]、肝动脉灌注[HAI]、放疗、放射性栓塞或消融术）。

13.在首次给药前的4周内进行过肝脏或其他部位的大手术。

14.在首次给药前（第1周期，第1天）7天内进行过小手术（如单纯切除术、拔牙）。

15.在开始治疗前，尚未从任何干预措施引起的毒性和/或并发症中充分恢复

（即，≤1级或达到基线）。

16.在首次给药前3年内诊断为其他恶性肿瘤，例外情况包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。

17.有经研究者评估的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎的已知病史或任何证据。

18.有需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或当前有（非感染性）肺炎。

19.有需要全身性治疗的活动性感染。

20.有可能干扰试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室异常，或研究者认为参与研究不符合受试者的最大利益，包括透析。

21.已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病或药物滥用情况。

22.处于妊娠期或哺乳期，或预期在试验持续期内受孕或使其配偶怀孕，即自研究药物首次给药开始直至最后一次试验治疗后的天或根据当地法规更长的时间。

23.既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或者直接作用于另一类刺激或协同抑制T细胞受体的药物（例如，CTLA-4、OX-40、CD），或者该受试者既往参与过默克公司的Pembrolizumab临床试验。

24.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV1/2抗体）感染史。不需要HIV测试，除非当地卫生当局强制要求。

25.有未经治疗的活动性乙型肝炎。

26.HCV治疗结束与开始研究药物间隔4周的慢性HCV感染的受试者。

27.首次给药之前（第1周期，第1天）30天内接种过活疫苗。

28.任何不能接受用于评估HCC的MRI检查或三相对比增强CT检查的受试者。

14

一项Durvalumab和Tremelimumab作为一线用药治疗不可切除的肝细胞癌患者的随机、开放性、多中心Ⅲ期研究(HIMALAYA)

项目状态：待启动

主要研究者：罗嘉

研究科室：肝胆肠外科

联系方式：-89761/89762

入选标准

为入选该研究，患者应满足以下标准：

1.筛选时年龄≥18岁。

2.体重＞30kg。

3.在执行任何方案相关的程序(包括筛选评估)前，获得患者/法定代表人提供的书面知情同意书及任何当地要求的授权(如，美国《健康保险隐私及责任法案》和欧盟[EU]《欧盟数据保护指令》)。

4.根据对肿瘤组织进行的组织病理学检查结果证实为HCC。

5.既往未接受针对HCC的全身性治疗。

6.针对不可手术切除的HCC，必须满足不适于局部区域治疗。对于局部治疗后出现疾病进展的HCC患者，局部治疗必须在进行本研究的基线影像学扫描≥28天之前已完成。

7.巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分级B级(其不适于局部治疗)或C级。8.Child-Pugh评分为A类。

9.入组时ECOG体能状态为0或1。

10.伴有HBV感染(特征为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性和/或乙型肝炎核心抗体[抗-HBcAb]，伴HBVDNA可检出[＞10IU/mL])的患者应按照临床常规进行抗病毒治疗，以确保在入组之前达到充分的病毒抑制(HBVDNA≤IU/mL)。患者必须在研究期间以及最后一次研究药物给药后6个月内保持抗病毒治疗。乙型肝炎核心抗体(HBc)检测呈阳性伴HBVDNA不可检出(＜10IU/mL)的患者在入组前不需要接受抗病毒治疗。这些患者将每个周期进行检查，以监测HBVDNA水平。如果检测出HBVDNA(＞10IU/mL)，则将开始接受抗病毒治疗。HBVDNA可检出的患者必须在研究期间以及最后一次研究药物给药后6个月内持续接受抗病毒治疗

11.伴有HCV感染的患者应在入组时确诊为HCV，根据存在可检测到的HCVRNA或抗-HCV抗体(依照当地医疗实践原则治疗该疾病)。

12.根据RECIST1.1指南要求，基线时有至少1个病灶(既往未接受过放疗)，能够根据计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15mm)；且病灶适合反复准确测量。在之前消融术或TACE术后进展的病灶，如果满足以上标准，也可能是可衡量的。

13.良好的器官和骨髓功能，定义如下。在开始首次给药的14天内，输血、输注或生长因子支持治疗不满足标准“a”、“b”、“c”和“f”。

a.血红蛋白≥9g/dL(i.e.90g/L)

b.中性粒细胞绝对计数≥0/μL(i.e.1*10^9/L)

c.血小板计数≥70/μL(i.e.75*10^9/L)

d.总胆红素(TBL)≤2.0×正常值上限(ULN)

e.AST和ALT≤5×ULN

f.白蛋白≥2.8g/dL(i.e.28g/L)

g.国际标准化比率(INR)≤1.6

h.经计算肌酐清除率(CL)＞50mL/分钟，根据Cockcroft-Gault确定(使用实际体重)或24小时尿肌酐清除率

14.女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。如符合第3.8节所述，女性将被认为是绝经后。

15.必须有至少12周的预期寿命。

排除标准

如果患者满足下列任一排除标准，则不能参加本研究。

1.参与本研究的计划和/或实施的人员(适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心的员工)。

2.既往接受过本研究中的试验用药品分配。

3.同时入组另一项临床研究，除非其为观察性(非干预性)临床研究或是处于一项干预性研究的随访期。

4.在首次接受研究药物之前的28天内接受研究药物研究。

5.既往抗肿瘤治疗引起的任何未消退的毒性，根据国家癌症研究所(NCI)不良事件的通用术语标准(CTCAT)≥2级事件，除脱发、白癜风以及入选标准中限定的实验值检查值以外：

-在咨询研究医师后，将按照具体情况具体分析原则评价神经病变≥2及的患者。

-具有不可逆性毒性且预期该毒性在durvalumab或tremelimumab治疗后不会加重的患者，仅在与研究医师商讨后可以入选。

6.同时进行化疗、研究药物治疗、生物或激素治疗癌症的患者。同时使用激素疗法治疗非肺癌相关的病症(如，激素替代疗法)可以接受。

7.已知对任一研究药物或任一研究药物的辅料过敏。

8.在首次接受研究药物之前的28天内放射治疗达到骨髓的30%以上，或进行大范围放射治疗。

9.研究药物首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。

10.有同种异体移植病史(如肝移植)。

11.在过去的12个月内出现肝性脑病病史，或不需要药物预防或控制肝性脑病(如不需要以治疗肝性脑病为目的而使用乳果糖、利福昔明等)。

12.临床有意义的腹水定义为在首次计划给药前6个月内，腹水需要非药物干预（如穿刺术）或增加药物剂量保持症状控制。接受利尿剂稳定剂量2个月的腹水患者符合入组条件。

13.有门静脉主干癌栓的患者(Vp4)。

14.活动性或12个月内有记录的GI出血(例如食管静脉曲张或溃疡出血)(注意：对于有超过12个月GI出血病史的患者、或研究者评估为高风险的食管静脉曲张患者，需要按照机构标准进行充分的内窥镜治疗)。

15.患者当前表现出症状性或未经控制的高血压，定义为舒张压＞90mmHg或收缩压＞mmHg。

16.任何干扰吞咽药片的疾病、未经控制的腹泻或其他口服治疗的禁忌症。

17.活动性或既往有记录的自体免疫性或炎症性疾病(包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。过去5年没有活动性疾病的患者不可入组，除非与研究医师商讨，且认为其适合参加该研究。

以下是该标准的例外情况：

-白癜风或脱发患者。

-接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退(如，桥本氏甲状腺炎后)。

-不需要全身治疗的任何慢性皮肤病。

-仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者。

18.HBV与HCV合并感染，或HBV和与丁型肝炎病毒(HDV)合并感染的患者。HBV阳性(存在HBsAg和/或抗-HbcAb，伴HBVDNA可检出[10IU/mL])；HCV阳性(存在抗HCV抗体)；HDV阳性(存在抗HDV抗体)。

19.未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，不稳定型心绞痛，心律失常，ILD，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。

20.其他原发性恶性肿瘤史，除外以下情况：

-以治愈为目的进行治疗、IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。

-进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。

-充分治疗的原位癌，无疾病的证据。

21.脑膜癌病病史。

22.当前或既往有脑转移或脊髓压迫病史。筛选期怀疑有脑转移的患者应在入组研究之前进行脑部MRI(首选)或CT检查，每种检查最好采用静脉内注射造影剂。

23.已知的纤维板层样HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌和HCC。

24.活动性原发性免疫缺陷病史。

25.活动性感染，包括结核病(TB)(临床评估，包括病史、体格检查和影像学检查结果，以及按照当地临床标准进行的TB检查)或人类免疫缺陷病毒感染(人免疫缺陷病毒[HIV]1/2抗体阳性)。

26.当前正在使用，或首次研究药物给药之前14天内使用过免疫抑制药物。下列为该标准的例外情况：

-鼻内、吸入、局部用类固醇或局部类固醇注射(如关节内注射)

-未超过10mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗

-类固醇作为过敏反应的预防性用药(如CT扫描前预处理)

27.在首次研究药物给药之前的30天内接受过减毒活疫苗。注：患者如果入组，在接受研究药物时以及直至最后一次研究药物给药后30天都不应接受减毒活疫苗。

28.从筛选期至末次durvalumab单药治疗后90天或末次durvalumab加tremelimumab联合治疗后天，妊娠或哺乳期女性患者或不愿进行有效避孕且有生育能力的男性或女性患者。根据患者首选和常规生活方式，在整个治疗期间和洗脱期间不进行性生活是可接受的避孕方法。

29.随机分组或治疗前，既往已参加durvalumab和/或tremelimumab临床研究，无论其治疗组分配情况。

30.首次接受研究药物给药之前，已经接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4的患者。

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