你应该知道的肝病——乙肝

乙型病毒性肝炎(viralhepatitistypeB，简称乙肝)系由乙肝病毒(HBV)引起，以乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、肝大及肝功能异常为主要临床表现。部分病例有发热和黄疸；少数病例病程迁延转为慢性，或发展为肝硬化甚至肝癌；重者病情进展迅猛可发展为重型肝炎；另一些感染者则成为无症状的病毒携带者。

症状体征

潜伏期6周～6月，一般为3个月左右。

1.急性乙型肝炎

(1)急性黄疸型肝炎：按病程可分为3期，总病程2～4个月。黄疸前期：起病较缓，主要为厌食、恶心等胃肠道症状及乏力。少数有呼吸道症状，偶可高热、剧烈腹痛，少数有血清病样表现。本期持续数天至2周，黄疸期：巩膜及皮肤黄染明显，于数日至2周内达高峰。黄疸出现后，发热渐退，食欲好转，部分病人消化道症状在短期内仍存在。肝大，质软，有叩痛及压痛。约有5%～10%的病人脾大。周围血白细胞一般正常或稍低，ALT(血清丙氨酸氨基转移酶)显著升高，此期持续2～6周。恢复期：黄疸渐退，各种症状逐步消失，肝脾回缩至正常，肝功能恢复正常，本期持续4周左右。

(2)急性无黄疸型肝炎：起病徐缓，症状类似上述黄疸前期表现，不少病人症状不明显，在普查或查血时，偶尔发现血清ALT升高，病人多于3个月内逐渐恢复，约有5%～10%转为慢性肝炎。

2.慢性乙型肝炎肝炎病程超过半年，亦可隐匿发病，常在体检时发现。症状多种多样，反复发作或迁延不愈。消化功能紊乱症状多见，表现为食欲缺乏、厌油、恶心、腹胀、便溏等。多数病人有乏力、肝区不适。常于劳累、情绪改变、气候变化时症状加重。部分病人有低热及神经功能紊乱表现，如头昏、失眠、多梦或嗜睡、注意力不集中、记忆力减退、急躁易怒、周身不适、腰腿酸软等。部分病人可有出血倾向，表现为齿龈出血、鼻出血、皮下出血点或淤斑。少数病人无任何自觉症状。中、重度慢性肝炎病人健康状况下降，可呈肝性病容，表现为面色晦暗，青灰无华。可见肝掌、蜘蛛痣，肝脾肿大，质地中等或较硬，有触、叩痛，脾脏可进行性肿大。部分病人发生内分泌紊乱，出现多毛、痤疮、睾丸萎缩、男性乳房发育、乳头色素沉着，乳房可触及界限清楚的硬块。实验室检查显示ALT及胆红素反复或持续升高，AST（天门冬氨酸转氨酶）常可升高，部分病人r-谷氨酰转肽酶、精氨酸琥珀酸裂解酶(ASAL)、碱性磷酸酶也升高。胆碱酯酶及胆固醇明显减低时常提示肝损害严重。靛青绿留滞试验及餐后2h血清胆汁酸测定可较灵敏地反映肝脏病变。中重度慢性肝炎病人清蛋白(A)降低，球蛋白(G)增高，A/G比值倒置，γ球蛋白和IgG亦升高。凝血酶原的半寿期较短，能及时反应肝损害的严重程度，凝血因子V、Ⅶ常减少。部分病人可出现自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体，抗线粒体抗体，类风湿因子及狼疮细胞等阳性。

肝外系统表现可发生于病毒性肝炎的任何病期，以慢性肝炎为多见。消化系统可有胆囊炎、胆管炎、胃炎、胰腺炎等；呼吸系统可有胸膜炎、肺炎；肾脏可有肾小球肾炎、肾小管酸中毒等；循环系统可有结节性多动脉炎、心肌炎、心包炎等；血液系统可有血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和溶血性贫血等；皮肤可见痤疮、婴儿丘疹性皮炎(Gianotti病)、过敏性紫癜、面部蝶形红斑等；神经系统可有脑膜炎、脊髓炎、多发性神经炎、格林-巴利综合征等；还可有关节炎、关节痛等症。病毒性肝炎时肝外系统表现的发生与下列因素有关：①病毒的侵犯及机体对病毒感染的反应。②免疫复合物的形成和沉积。③机体细胞免疫反应引起的病变。④继发于肝实质损害的影响。

3.重型乙型肝炎

(1)急性重型肝炎：又称暴发型肝炎。初起类似急性黄疸型肝炎，但病情发展迅猛。起病10天内出现精神症状，如兴奋、性格行为反常、答非所问、日夜倒错、步履不稳、视物不清、昏迷等症状。黄疸迅速加深，肝浊音界迅速缩小，有扑击样震颤及病理反射。病程中出现明显出血倾向、低血糖、高热、腹水。发生脑水肿概率高，部分病人发生脑病。晚期发生顽固性低血压、急性肾功衰竭。病人周围血白细胞总数升高，血清胆红素＞μmol/L，或平均每日以17.1～34.2μmol/L的速度迅速增长。多数病人出现酶疸分离现象。病情危重、预后甚差，病程常不超过3周。

(2)亚急性重型肝炎：又称亚急性重型肝炎。发病时常类似急性黄疸型肝炎。症状较严重，病人极度乏力，明显食欲缺乏，频繁恶心呕吐，腹胀难忍，出现腹水。肝界进行性缩小，黄疸迅速上升，血清胆红素大于μmol/L，明显出血倾向，凝血酶原时间延长、活动度小于40%。血清蛋白降低，A/G比值倒置，早期ALT上升，随后出现酶疸分离，AST/ALT比值＞1。肝性脑病常出现在病程后期，后期还可出现严重出血、电解质紊乱，肝-肾综合征，严重感染，发生多脏器衰竭。病程较长，可达数月。部分病人可恢复，但多发展为坏死后肝硬化。

(3)慢性重型肝炎：临床表现酷似亚急性重型肝炎。但它是在慢性肝炎、肝硬化或乙肝病毒携带状态的基础上，发生了严重肝功能损害。可由慢性肝炎反复发作，渐进性加重而成为慢性重型肝炎，亦可起病如同急性或亚急性重型肝炎，死后尸解证实诊断。主要表现为黄疸进行性加深，凝血酶原活动度进行性下降，出现难以消退的大量腹水、反复严重感染，难以纠正的电解质紊乱。此型病人常有低氧血症，存在通气换气障碍。近年由于治疗的加强，半数以上病人不出现肝性脑病，或仅在临终前出现，常因上消化道出血、肝-肾综合征及严重感染而死亡。

4.淤胆型肝炎急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但自觉症状较轻，黄疸进行性加重并持续3周以上，病人皮肤瘙痒，大便色变浅，短期内可呈灰白色。肝大，血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主。R-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇及血清胆汁酸均升高。疾病初起，ALT明显升高，但很快下降，出现酶疸分离。部分病人入院时凝血酶原活动度下降，但经补充维生素K1，3～7天后即迅速得到纠正。B超检查无肝外梗阻表现。

用药治疗

1.急性肝炎的治疗急性病毒性肝炎一般具有自限过程，注意适当休息。症状较重，有黄疸者应卧床休息。给予清淡、富含营养且易消化吸收的饮食，注意蛋白质及维生素的摄入。恶心呕吐致影响进食、热量不足者应每日输液补充。根据病人不同征象采用相应的中药成方或辨证施治，对于缓解症状、缩短病程、减少并发症是有利的。绝大多数急性肝炎不需要抗病毒治疗。但对于病程迁延超过8周，频繁复发者可考虑采用抗病毒疗法。一般多不主张应用肾上腺皮质激素，并避免应用对肝脏有损害的饮食和药物。

2.慢性肝炎的治疗

(1)抗病毒药物：

①干扰素(IFN)：IFN是目前最常用的抗病毒药物。其抑制病毒复制具有广谱性、间接性、种属特异性及受性依赖性。α-IFN的常用剂量为3～5MU/次，每周3次，疗程4～6个月。也可采用3～5MU/d，1次/d，1个月后改为每周3次，疗程同上。可酌情应用1～2个疗程。较小剂量(如1Mu/次)达不到治疗效果，更大剂量(如＞10MU/次)，易出现不良反应，对治疗不能耐受的病例增加。适当延长疗程可以减少反跳。治疗后约有40%的病人可获得持久治疗反应，即HBVDNA(斑点杂交法)消失，HBeAg转阴，ALT降至正常或基本正常，大部分病人抗-HBe转阳，随访1年，仍保持稳定不变。经α-IFN治疗后HBsAg转阴病人约占10%左右，一般发生在治疗中或治疗结束后3个月内。持久治疗效应病人在治疗结束后一年，肝活检显示较治疗前有明显好转。获持久治疗效应的病人，约有20%～30%可复发，复发者多数为治疗不够充分，如重复治疗，一般仍有良好反应。

②单磷酸阿糖腺苷(AraAMP)：能选择性抑制DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA合成。用法：每日10mg/kg，肌肉注射或静脉滴注，6天后减半量，疗程1个月。停药后易复发。

③阿昔洛韦(ACV)：属于核苷类似物，对病毒DNA多聚酶具有抑制作用。剂量为每日15mg/kg，静脉滴注，30天为1疗程，根据情况可重复疗程。

④其他核苷类似物，如拉米夫定(Lamivudine，3TC)为胞嘧啶核苷类似物，抑制病毒反转录酶，动物实验显示对鸭、土拨鼠肝炎病毒有抑制作用。成人用量为每日mg，口服，经1～2个月治疗后多数病人HBVDNA可转阴，ALT也随之下降但停止治疗后易反跳。泛昔洛韦(Famciclovir)为鸟嘌呤核苷类似物，经欧洲、澳大利亚多中心研究，认为抗HBV复制效果与3TC相似。

⑤利巴韦林(Ribavirin)：为单磷酸肌苷(IMP)脱氢酶抑制剂，抑制IMP，从而阻止病毒核酸合成。与α－IFN合用治疗丙型肝炎可增强疗效。也可单独用于IFN有抗药性病例。成人剂量10～15mg/(kgd)，肌注或静脉滴注或0.8～1.2g/d，分次口服，疗程3～6个月。个别病人用药后发生轻度溶血性贫血，适当减量可恢复，个别有血中尿酸水平升高，无需停药。

⑥膦甲酸钠(PFA)：为焦磷酸类似物，当病毒RNA或DNA合成时，作用于反转录酶，抑制DNA多聚酶活性。成人应用60mg/(kgd)，缓慢滴注，可用2～3周。可引起多系统不良反应，肾功能不足需减量用药。

⑦苦味叶下珠：属大戟科油柑属中药，味苦、性凉，对四氯化碳和氨基半乳糖诱导的肝细胞毒性具有保护作用，其抗HBV效能，实验结果差异较大，此类药有多种，产地不同、采集时间不同可能效果也不同。有报告广西产叶下珠加环丙沙星可增强抗病毒作用。

目前常用的抗病毒药物只能抑制HBV复制，从而缓解炎症活动性，对整合病毒无作用，对肝细胞核内HBV的超螺旋共HBeAg、HBVD

饮食保健

(一)急性乙肝肝炎的饮食

在急性肝炎早期，病人常有明显的恶心、呕吐和食欲差，此时病人所吃的食物往往不能满足身体的需要。因此这个阶段可进食以碳水化合物如面条和粥等易消化、清淡的食品为主，适量蔬菜和水果，少量多餐。饮食应以病人感到舒适的量和频次为原则，不可强求病人多进食。

在急性肝炎恢复期，病人恶心、呕吐症状消失、食欲明显改善，应适当增加蛋白质和不饱和脂肪酸的摄入。蛋白质来源可选择大豆制品、奶、鸡肉、淡水鲜鱼等脂肪含量少的优质蛋白，不饱和脂肪酸主要来源于植物油，饮食量要逐渐增加、循序渐进。这里特别强调的是，在急性肝炎、尤其是恢复期，大量摄入蔗糖、葡萄糖容易造成肝细胞脂肪变性，反而对肝炎恢复不利。

(二)慢性乙肝肝炎的饮食

慢性肝炎的特点就是反复出现肝脏炎症的加重和缓解，因此要根据肝脏功能的状况来调整饮食方案。慢性肝炎的缓解期肝功能检查接近正常，没有明显的消化道症状，此时强调均衡饮食。

1、提供适当的热量

2、足量的蛋白质供给可以维持氮平衡，改善肝脏功能，有利于肝细胞损伤的修复与再生。

3、供给适量的碳水化物：碳水化物应提供总热量的50-70%，适量的碳水化合物不仅能保证慢性肝炎病人总热量的供给，而且能减少身体组织蛋白质的分解、促进肝脏对氨基酸的利用、增加肝糖原储备、增强肝细胞的解毒能力。

4、适当限制脂肪饮食：脂肪是三大营养要素之一，其所提供的不饱和脂肪酸是身体的必需营养素，其他食物无法代替，所以不必过分地限制。另外，摄入适量的脂肪有利于脂溶性维生素(如维生素A、E、K等)等的吸收。由于慢性肝炎病人的食欲下降，经常合并胆囊疾病，脂肪性食物常常摄入不足，慢性肝炎病人需要进食适当量的脂肪食物，但过度限制脂肪是不合适的。全日脂肪供给量一般在40-60g，或占全日总能量的25%左右为宜。对伴有脂肪肝、高脂血症者、胆囊炎急性发作期的慢性肝炎病人则应限制脂肪。

5、补充适量的维生素和矿物质：维生素对肝细胞的解毒、再生和提高免疫等方面有重要作用。维生素常作为慢性肝炎的辅助治疗药物。补充维生素主要以食物补充为主，在摄入不足的情况下适量补充维生素制剂还是有益的。慢性肝炎患者容易发生缺钙和骨质疏松，坚持饮用牛奶或适当服用补钙药物是有必要的。

6、戒酒、避免损害肝脏的物质摄入：乙醇能造成肝细胞的损害，慢性肝炎病人肝脏对乙醇的解毒能力下降。即使少量饮酒也会使加重肝细胞损害，导致肝病加重，因此肝炎病人应戒酒。

预防护理

1.管理传染源对于乙型肝炎病人可不定隔离日期，对于住院病例，只要肝功稳定就可以出院，对恢复期HBsAg携带者应定期随访。对直接接触入口食品的人员及保育人员，应每年定期作健康体检，急性期患者痊愈后半年内持续正常，HBsAg转阴者，可恢复原工作。慢性患者应调离直接接触入口食品和保育工作。疑似病例未确诊前，应暂停原工作。按国家规定要求，严格筛选献血员。

HBsAg携带者是指HBsAg阳性，无肝炎症状体征，各项肝功能检查正常，经半年观察无变化者。此类人员不应按现症肝炎病人处理，除不能献血及从事直接接触入口食品和保育工作外，可照常工作和学习，但要加强随访。携带者要注意个人卫生和行业卫生，防止自身唾液、血液和其他分泌物污染周围环境。所用食具、修面用具、牙刷、盥洗用具应与健康人分开。

2.切断传播途径加强卫生教育和管理工作。防止医源性传播，确保一人一针一管一消毒，提倡一次性注射器，对带血污染物品彻底消毒处理。加强血液制品管理。

3.易感人群保护乙肝疫苗高效安全，可按0、1、6月程序，三角肌肌注。血源疫苗每次10～30μg，重组疫苗5～10μg。产生的抗-HBs效价与保护作用呈正相关关系，一般认为＞10U/L才具有保护作用。对于血液透析病人和其他免疫损害者应加大接种剂量或次数。乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)主要用于HBeAg阳性母亲的新生儿，可与乙肝疫苗联合使用，国内生产的HBIg多数为U/ml，用量应为0.～0.2ml/kg。

病理病因

乙型肝炎病毒(HBV)为直径42～47nm的球形颗粒(Dane颗粒)，由外壳与核心两部分组成。外壳有许多小球状颗粒，只含病毒表面抗原(HBsAg)。核心含环状双股脱氧核糖核酸(DNA)、DNA多聚酶、核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)。双股DNA的正链短且不完整，长度仅为负链的50%，不含开放读码区，不能编码蛋白。负链完整，长度恒定，约含个核苷酸，有4个大开放读码区，可编码全部病毒蛋白：①S区基因。编码病毒外壳蛋白(HBsAg)，分为S、前S1、前S2基因区共同编码3种外壳蛋白肽段，即主蛋白由S基因编码，中蛋白由前S2和S基因编码，大蛋白由前S1、前S2和S基因编码。3种外壳蛋白的功能和性质有所不同；②C基因。编码核心抗原蛋白及其可溶成分e抗原，前C基因区可能在HBV的装配和分泌中起作用；③P基因。其翻译产物为病毒的DNA多聚酶；④X基因。编码HBxAg，存在于HBsAg或HBcAg阳性病例的肝细胞核内，可能是一种转录调节蛋白。

在HBV感染者的血清中存在3种不同形态的病毒颗粒，即小球形颗粒(直径22nm)、管状颗粒(直径22nm、长度～0nm)、Dane颗粒(直径42nm)。前二者分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整或空心的颗粒，无传染性，仅Dane颗粒在肝细胞中复制，具有传染性。黑猩猩及恒河猴为易感动物。HBV可在人肾和猴肾细胞、人羊膜细胞中生长，可从上述组织培养液中检出HBcAg，并引起细胞病变。

HBV抵抗力强，煮沸30min℃高压蒸汽15min℃干热2h、环氧乙烷1.6g/L45min、0.5%二氯异氰尿酸钠30min、0.5%碘附10min、2%碱性戊二醛、0.5%过氧乙酸7min可灭活。醇类、季铵盐类、氯己定不易灭活。紫外线照射30min可杀灭HBV。

HBsAg的亚型及其意义：HBsAg的组抗原决定簇“a”是共同的，亚型d和y，w和r互为等位基因，因而分为4个主要亚型：adw、adr、ayw和ayr。W亚型又可分为Wl、W2、W3和W4。HBsAg的亚型分布因地域、时间和民族而异。我国汉族以adr为主，adw次之；少数民族以ayw居多、ayr罕见。应用亚型单克隆抗体研究证明，d与y、w与r可以共同存在于同一抗原颗粒上，形成adwr、aywr、adyw或adyr等复合亚型。HBsAg各亚型间，虽然由于有组抗原决定簇“a”，存在一定的交叉免疫，但这种交叉免疫是不完全的。

疾病诊断

具有消化道症状、黄疸、肝脾大及ALT升高等肝炎表现的疾病很多，需认真询问病史、细致全面地进行体格检查，结合必要的化验检查及影像学检测，进行全面综合分析，方可作出正确诊断。

1.其他病毒引起的肝炎较多见者为EB病毒引起的传染性单核细胞增多症，成人巨细胞病毒肝炎，单纯疱疹病毒、腺病毒、风疹病毒、麻疹病毒、黄热病毒、人免疫缺陷病毒及柯萨奇病毒B群均可引起肝脏损害及类似肝炎的表现，但各有其相应临床特点，血清病原学检查可资鉴别。

2.其他肝胆疾病如脂肪肝、药物性肝损害、乙醇性肝病、自身免疫性肝炎、胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、中毒性肝炎、肝豆状核变性及胆石症等病均需鉴别。

3.能引起ALT升高及肝脾大的疾病及药物如伤寒、斑疹伤寒、疟疾、中华支睾吸虫病、布鲁氏分枝杆菌病、慢性血吸虫病、恶性组织细胞增生症、系统性红斑狼疮、白血病、肝淀粉样变性和原发性肝细胞性肝癌等及药物性肝损害。

4.细菌感染引起的肝损害如败血症、中毒性休克、大叶性肺炎、急性肾盂肾炎、肺结核、胸膜炎、肝结核及肝脓肿等。

5.各种因素引起的淤血肝如心肌梗死、心肌炎、马方综合征、心力衰竭及布-加综合征所致之淤血肝。

6.消化系统疾病如急慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡、胰腺炎、胆囊炎及一些肠寄生虫可引起ALT轻度升高，亦应注意鉴别。

7.重型肝炎需与妊娠急性脂肪肝、四环素急性脂肪肝、重症黄疸出血型

检查方法

实验室检查：

1.血象白细胞总数正常或稍低，分类计数中性粒细胞可减少，淋巴细胞相对增多。

2.尿急性黄疸型肝炎病人在黄疸出现前尿胆红素及尿胆原即可阳性。

3.肝功能试验

(1)血清胆红素：病人在黄疸期血清胆红素逐日升高，多在1～2周内达高峰。

(2)血清酶测定：血清丙氨酸转氨酶(ALT)：在黄疸出现之前就开始上升，在病极期达峰值，急性肝炎可有极高的酶活性，恢复期随血清胆红素缓慢下降。慢性肝炎时ALT可反复波动，重型肝炎在胆红素急剧上升时ALT反而下降，称为“酶疸分离”，这是病情重笃之征象。

天冬氨酸转氨酶(AST)：AST约4/5存在于细胞线粒体(ASTm)、1/5在细胞液(ASTs)中，线粒体损伤时，血清AST明显升高，反映肝细胞病变的严重性。

在病毒性肝炎时，ALT值高于AST值，尤其在急性病例，AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病变持续活动时ALT/AST比例接近1，肝硬化时AST、增高常较ALT显著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活动期可增高外，其他肝脏疾病(如肝癌、毒物、药物或酒精性肝损害等)、胆道疾患、胰腺炎、心肌病变、心力衰竭等多种疾病时亦可升高，应注意鉴别。

血清乳酸脱氢酶(LDH)、胆碱酯酶(CHE)、r-谷氨酰转肽酶(r-GT)等在急慢性肝损害时都可有改变，但灵敏度及改变幅度均远不及转氨酶。血清碱性磷酸酶(ALP)在肝内外胆管梗阻、肝占位性病变时可明显升高。r-GT在胆汁淤积和肝细胞损害时可增高，可用其来鉴别ALP增高是否与肝胆疾病相关。酗酒也可引起r-GT增高。慢性肝炎在排除胆道疾病后，r-GT增高表示病变仍活动，肝衰竭时肝细胞微粒体严重损坏，r-GT合成减少，血r-GT也下降。

(3)蛋白代谢功能试验：低白蛋白(Alb)血症是肝脏疾病的一个重要指标，其降低程度取决于肝病的重度和病期。低Alb血症和高球蛋白血症是诊断肝硬化的特征性血清学指标。血清前Alb因其半衰期仅1.9天，故在肝实质损害时，变化更为敏感，下降幅度与肝细胞损害程度相一致，其变化机制与Alb相似。

甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活动性)时可有短期低、中度升高，AFP的增高标志肝细胞的再生活跃，在有广泛肝细胞坏死的病人中，AFP增高可能预后较好。病人出现极高的血清AFP水平，以肝细胞性肝癌可能性最大。

血氨测定：重型肝炎肝衰竭时不能将氨合成为尿素排泄；肝硬化门-体侧支循环良好病人血氨均可增高。氨抑制脑血流、糖代谢及能量供应，并且直接作用于神经元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平与脑病的发生和重度也可不一致。

血浆氨基酸谱分析对肝性脑病的诊断及预后有重要意义，重型肝炎和肝硬化病人的支链氨基酸接近正常或减少，芳香族氨基酸明显升高，致使支/芳比值下降(正常3.0～3.5)，肝性脑病时甚至可倒置。

(4)凝血酶原时间(PT)及活动度(PTA)：肝病时相关凝血因子合成减少，可引起PT延长，PT延长程度标志着肝细胞坏死和肝功能衰竭的程度，且其相关凝血因子半寿期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能较迅速反映肝衰竭情况。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常预示预后不良。PT延长也可见于先天性凝血因子缺陷者，弥漫性血管内凝血时及维生素K缺乏者等情况，应注意鉴别。

(5)脂质代谢有关试验：血清总胆固醇(TC)在重型肝炎时明显降低，有人认为TC＜2.6mmol/L时预后甚差。在淤胆型肝炎及肝外阻塞时TC可明显增高。血清三酰甘油(TG)在肝细胞损伤和肝内外阻塞性黄疸时可增高。

4.肝纤维化的血清学诊断慢性肝病时细胞外基质(ECM)的形成与基质的降解失衡，致ECM过度沉积而形成纤维化。检测血清中的基质成分、其降解产物和参与代谢的酶，可作为诊断肝纤维化的血清标志物。

5.HBV病毒标志物的检测HBV抗原抗体系统的意义：

(1)HBsAg与抗－HBs：HBV感染者血清转氨酶升高前2～8周，血清中即可检出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染较早出现的抗原，一般持续2～6个月转阴。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg携带者血清中均可呈现阳性反应并持续半年以上。HBsAg阳性是HBV感染的标志之一，并不能反映病毒复制、传染性及预后。

抗－HBs出现于HBV感染恢复好转期或接种乙肝疫苗后，是中和抗体，反映机体对HBV具有保护性免疫力。抗－HBs的效价与保护能力呈平行关系，滴度低于1万U/L时，不能防止HBV再感染。少数患者受染后早期出现抗－HBs与HBsAg形成的免疫复合物，引起皮疹、关节炎、肾炎等。一过性HBsAg阳性的患者，血清中可能检测不出抗-HBs。慢性HBV携带者由于免疫耐受，B细胞形成抗体能力缺陷，难以产生抗-HBs。患急性重型肝炎时，机体的免疫反应亢进，可产生高滴度的抗-HBs。

另外，用合成肽分析已证实HBV前S1是吸附于靶细胞的配体，前S2在吸附中起辅助作用。HBV对末梢血单核细胞的吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要临床意义在于：①作为病毒复制的指标；②可作为对药物疗效评价的参考指标之一。前S1和前S2抗体见于乙型肝炎急性期和恢复早期，表示病毒正在或已被清除，预后好。在HBsAg携带者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗体，前S抗体迟迟不出现，意味预后较差。

(2)HBeAg与抗-HBe：血清HBeAg阳性可见于急、慢性肝炎和无症状携带者。自HBV感染潜伏期的早期至临床症状出现10周，在血清中可以测到。以后逐渐减弱至消失。急性乙型肝炎发病后3～4个月后HBeAg转阴表示预后良好。HBeAg持续阳性提示肝脏炎症向慢性发展。HBeAg与HBVDNA、DNA聚合酶活性及Dane颗粒密切相关，为病毒血症的标志，表明患者具有传染性。

抗-HBe出现于HBeAg消失后，抗-HBe阳性表明传染性减弱或消失，但在部分慢性乙肝患者或携带者中，虽抗-HBe阳性，血循环中仍可检出HBVDNA，表明抗-HBe阳性并不一定无传染性。慢性肝炎、肝硬化及肝

其他辅助检查：

肝超声波检查和心电图有异常改变。

并发症

1.肝性脑病由严重肝病引起，是以代谢紊乱为基础，以意识改变和昏迷为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，一般认为与以下因素有关：①氨及多种毒性物质的蓄积，严重肝病时，肝脏解毒功能减低，肠源性及代谢产生的各种毒性物质(氨、硫醇、短链脂肪酸、酚及中分子物质等等)在体内潴积，使中枢神经系统中毒。②氨基酸代谢紊乱和伪性神经传导递质的产生：芳香族氨基酸(苯、丙、酪、色氨酸)在肝衰竭时血浆含量升高，支链氨基酸(缬、异亮、亮氨酸)在肌肉和脂肪组织内降解，肝衰竭时因继发性高胰岛素血症的影响而降解加速，其血浆水平降低。大量芳香族氨基酸(AAA)入脑抑制神经递质的合成，从而影响脑组织正常生理活动。③γ-氨基丁酸(GABA)增多：GABA是很强的一种抑制性神经传导递质，主要来源于肠道，经肝脏代谢，肝衰竭时，降解减少，血、脑中浓度明显增高，GABA受体数量增多、活性增强。④发生Ⅲ-Ⅳ度肝性脑病时，约86%可伴有脑水肿，慢性肝衰竭尸检病例65.8%有显著脑水肿，脑部病变程度与昏迷持续时间及严重程度有相关性。各种毒性物质可抑制脑组织Na-K-ATP酶活性，导致Na、K进入细胞内，重型肝炎病人脑氨及谷氨酰胺增加，后者随Na进入细胞内，带进一定量水，促进脑细胞水肿，动物实验可见给予谷氨酰胺合成抑制剂则脑水肿不发生。脑缺血、缺氧、能量代谢异常等均可促使脑水肿的发生。

从临床表现看，肝性脑病大致可分为急性型和慢性型，前者见于急性重型肝炎，除有严重肝损害的临床表现外，常出现精神、神经症状和体征，少数病人可误诊为精神病。慢性肝性脑病常见于肝硬化病人，特别是门-体静脉分流者，脑病可反复发作。常见诱发因素有消化道出血、感染、高蛋白饮食、低钾、大量利尿、放腹水及便秘等等。根据精神、神经症状、体征，常将肝性脑病的程度分为4度或4级。

2.出血出血是重型肝炎常见而严重的并发症，是导致患者死亡的重要原因之一。重型肝炎发生出血的机制是多方面的，严重肝脏功能受损时，凝血因子减少，如凝血因子Ⅰ降低，Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ、X因子合成减少；血小板数量减少、形态改变(体积变小、出现伪足、空泡形成及浆膜模糊)；毛细血管内皮细胞损伤、脆性增加；血清过高的。TNF及内毒素血症导致多系统损害、肾衰竭、DIC及急性胃粘膜改变；门脉高压症致内脏毛细血管充血、血管扩张、通透性增高、血浆外渗、黏膜水肿、糜烂、溃疡等改变；食管胃底静脉曲张破裂也是慢性重型肝炎出血的原因之一。

3.肝肾综合征(HRS)HRS是重型肝炎晚期的严重并发症，患者的肾脏组织学完全正常或仅有轻微损害，如果肝病能逆转，肾功能可改善，若把死于HRS患者的肾脏移植给慢性尿毒症患者，或把正常肝移植给HRS患者，可使不同患者的肾功能迅速恢复。重型肝炎时HRS的发生率约为30%～50%，病死率极高，多在少尿或无尿发生后一周内死于消化道出血、肝性脑病或直接死于HRS。HRS的发病机制十分复杂，肾脏血流动力学改变、肾血管痉挛、广泛的肾皮质缺血是发生HRS的基本因素。

临床表现：HRS常发生在强力利尿、大量放腹水、上消化道出血、感染或手术后，也有30%病人无明显诱因。临床除严重肝病征象外，氮质血症前期可有尿量减少，尿钠降低；氮质血症期血钠降低，血尿素氮、肌酐明显增高，氮质血症晚期可出现恶心、呕吐、表情淡漠、昏睡，尿量进一步减少，血钠小于mmol/L，尿钠低；终末期有严重氮质血症、无尿，可出现消化道出血、昏迷等表现。诊断要点：①少尿或无尿。②缓慢发生的氮质血症，血肌酐＞μmol/L。③初期肾小管功能良好：尿/血浆渗透压比例＞1.0、尿/血浆肌酐比例＞30、尿钠＜10mmol/L。④扩容效果不明显。诊断时注意与肾前性氮质血症鉴别，后者经扩容后可迅速纠正；肝病伴有慢性肾炎患者应有显著尿蛋白、管型等改变；急性肾小管坏死时尿比重低而固定，尿常规改变明显，尿钠＞20～30mmol/L、尿/血浆肌酐比例＜20，尿β2微球蛋白含量可高达(±)μg/L，而HRS者仅为(±42.9)μg/L。

4.感染重型肝炎时免疫功能低下，合并感染的机会增加，严重感染又可加重肝脏损害，促进肝衰竭的发生。

(1)肺是常见的感染部位，可由革兰阴性菌(如肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等)、阳性菌(如肺炎球菌、流感杆菌等)或真菌引起。

临床症状多不典型，发热或不发热，脉率与体温不相吻合，只有半数病人出现咳嗽、咳痰及肺部啰音，常伴全身状况恶化，如呼吸加快、缺氧征象、黄疸加深、凝血酶原活动度下降。

预后

急性乙型肝炎转变为慢性肝炎者估计有5%～10%。急性乙型肝炎的慢性化主要取决于初次感染的年龄、免疫状态及病毒水平。婴幼儿期感染易发展为慢性，应用免疫抑制剂和细胞毒药物的病人、血透的慢性肾衰竭病人，常缺乏明显的急性期表现，病情迁延。病毒复制标志(HBeAg、HBVDNA)的血清水平很高的病人，较易发展为慢性肝炎。慢性乙型肝炎的预后主要取决于肝脏炎症程度。有桥样坏死或多小叶坏死的慢性肝炎，约80%在5年内可发展为肝硬化。静止的肝硬化，亦可长期代偿；有广泛炎症坏死者，病情可迅速恶化。HBeAg()者由免疫耐受进展为免疫活动，肝脏炎症活动可由轻度发展为重度。抗－HBe(－)期多数病人经免疫清除而病变恢复，但也可重叠感染其他病毒或HBV发生变异，持续的病毒复制使炎症持续，持续的炎症可进展为肝硬化甚至肝细胞性肝癌。

发病机制

HBV在正常免疫功能的感染者引起急性病变;在异常免疫功能者则发生慢性肝炎和慢性肝病。HBV不是致细胞病变性(cytopathogenic)病毒，HBV感染后须经宿主的免疫应答引起病变，并使疾病进展。

(1)免疫因素：肝炎病毒感染时对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和发病机制相关。HBV感染时，对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒;对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒，也损害肝细胞。

①病毒免疫清除和肝组织免疫损伤对在肝细胞表面的病毒抗原所引起宿主的细胞免疫应答，一般认为是肝细胞损伤的决定因素。细胞免疫应答表现单个核细胞在肝组织中的浸润，继以不同程度的组织破坏;组织破坏也与体液免疫相关，可由于反应抗体、抗体和补体、或免疫复合物的形成和在组织内的沉积。

肝炎病毒感染持续的原因是对病毒抗原的免疫应答低下，常由于病毒变异后的免疫逃逸;新生儿免疫耐受在HBV感染持续中起重要作用。

肝内T细胞：CHB(慢性乙型肝炎)病人的大量致敏淋巴细胞进入肝内，外周血仅能部分反映发生在肝内的免疫过程，有复制的比无复制的病人，肝内CD4/CD8细胞比率显著较高，提示原位的辅助-诱导性CD4T细胞，可能经HBcAg激活，正调节CD8CTL的细胞毒活性。活动性病变中分离的Th细胞克隆，近70%是Th1细胞;而PBMC中的仅4%。肝内隔室的CD4细胞群中的Th1密度越大，所产生IFNγ的水平越高，细胞毒活性也越强。肝内的炎症环境中的抗原刺激可能有利于这些细胞的扩增。Th1细胞参与CHB的肝细胞损伤机制。

抗原特异性识别：一种特异免疫反应的起始是T细胞受体复合体对靶抗原的识别。T细胞受体复合物(淋巴细胞膜上的TCR与CD3结合物)还包括抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原和MHC决定簇。HBV核壳抗原的核壳蛋白表位只是经细胞内处理的、8～16个氨基酸的一小段寡肽(表位肽)。CD4T细胞的识别部位大致在HBc/eAg肽的AAl-25和AA61-85表位;CD8CTL识别的序列区未充分界定，不同种族、不同MHC型感染者的不同亚群的T细胞，在核壳抗原氨基酸序列上的识别表位有差别。IgG-抗-HBc可部分掩蔽HBcAg表达，抗HBc抑制CTL对HBV靶抗原的识别，是使HBV感染持续的因素之一。抗HBc可抑制对肝细胞的细胞毒效应，由母亲被动输入的抗HBc亦可发生同样的作用。

HLA(白细胞抗原)限制：由APC(抗原提呈细胞)提呈的抗原寡肽/HLA-Ⅱ复合体可直接与CD4T细胞CD4/HLA-Ⅱ分子的β2-结构区相结合，从而限定效应与靶细胞之间相互作用的特异性。活动性肝病的病人的肝细胞膜有较强的HLA-I表达，可更有效的向T细胞提供核壳寡肽。

同样，APC中抗原肽与HLA-Ⅱ结合形成复合体，提呈于细胞表面。Th细胞用其表面的CD4分子去探测APC表面的HLA-Ⅱ，用其TCR去探测沟中的互补抗原肽，这是CD4Th细胞的识别过程。

TCR与肽/HLA复合体之间的结合不稳定，须CD4分子与HLA-Ⅱ的β2区段结合、CD8分子与HLA-I的α3区段结合，形成立体结构才能保持。TCR与复合体之间必要的接触时间。此外，这些细胞都产生细胞黏附分子，细胞间的粘连加强了细胞间的反应。

以MHC(主要组织相容性复合体)表达的免疫遗传学基础是限定HBV感染发展的重要因素，可以解释对HBV易感的种族差异。HBV感染者中HLA定型与临床经过的相关性已有不少报告，但尚无一致的意见。与HBV感染病变慢性活动正相关的HLA定型有A3-B35、A29、A2、B8、B35、DR3、DR7，负相关的有B5、B8、DQwl、DR2和DR5。

细胞因子：细胞因子在细胞间传递免疫信息，相互间形成一个免疫调节的细胞因子网络，通过这一网络进行细胞免疫应答。急性肝炎时在感染局部有IFN诱生，感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性肝炎时由浸润的单个核细胞或其他非实质细胞原位释放的细胞因子，在免疫应答、细胞增殖和纤维化中起作用。

IL-2：Th产生IL-2和表达IL-2R，是调节细胞免疫和体液免疫的中心环节。在慢性肝炎和慢性肝病，IL-2产生减少，加入外源性IL-2亦不能纠正，提示IL-2R的表达亦降低，对已减少的IL-2也不能充分利用，因而不能充分激活T细胞增殖，在CHB和肝衰竭尤其显著。IL-2诱导产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)功能也降低。

干扰素：急性肝炎时感染肝细胞释放IFN至周围介质，造成相邻肝细胞的抗病毒状态。慢性HBV感染时产生IFN的能力降低，肝衰竭病人的最低，病人血清中存在诱生IFN的抑制因子。

肿瘤坏死因子α：主要由单核巨噬细胞产生，TNF-α可能增强多种黏附分子的表达，引起炎症和细胞毒效应。TNF-α可能毒害细胞自身、尤其可能激活细胞毒性免疫细胞。

转化生长因子α：因能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，活化的T、B细胞可产生较大量的TGFβ。一般而言，TGFβ对来自间质的细胞起刺激作用;而对上皮来源的细胞起抑制作用。

在CHB病人的PBMC(周围血单核细胞)中加入TGF-β1：对HBcAg刺激产生的IFN-γ和抗HBc有明显抑制作用;降低HBcAg刺激的PBMC增殖。TGF-β对抗原特异或非特异、细胞或体液免疫，其抑制作用并无明显区别;对T细胞、B细胞和单核细胞都能抑制;也能抑制HLA-I限制的CTL，对HBV感染肝细胞的细胞毒活性。

TGF-β1激活肝脏贮脂细胞产生基质蛋白，诱导胶原和其他细胞外基质成分的合成。肝内细胞因子谱：Th1型细胞因子包括IL-2、IFN-γ和TNF-β，主要涉及细胞免疫;Th2型细胞因子如IL-4和IL-5，主要调节体液免疫应答。

CHB和CHC(慢性丙型肝炎)肝内浸润细胞中有不同的细胞因子类型，显示不同的抗病毒免疫应答行为。在CHC以Th1应答占优势，抑制HCV(丙型肝炎病毒)复制，但不足以完全清除，故HCV感染总是处于低负荷的病毒水平。在CHB较强的Th2和较弱的Th1应答，只能保持低效率的抗病毒效应，故感染倾向于长期持续。

如上所述，HBV感染的肝组织损害始于特异抗原-T细胞反应，继以非特异炎症细胞产生的细胞因子相互作用。炎症的一个重要介质是TNF，活动性CHB时IFN-γ刺激TNF-α产生增加，而在AsC时几乎无TNF-α产生。另外，CLD中IL-1产生增加与肝活检纤维化的量明显相关。干扰素治疗完全应答的病人，在治疗开始后的8～10周炎症激活，常同时PBMC产生TNF-α和IL-1增加;对治疗无应答的病人这些因子不增加。在此，T淋巴细胞通过淋巴因子IFN-γ、单核Mφ通过单核因子TNF-α和IL-1将两个系统连接起来。

②抗病毒免疫和病毒持续感染：参与免疫防护的主要是病毒的外膜抗原。外膜抗体应答：抗HBs易在病毒清除后的恢复期检出，而不在慢性感染中出现，故是中和性抗体;并可能防止病毒附着而侵入敏感细胞。然而，抗HBs通过形成抗原-抗体复合物，也参与一些与HBV感染有关的肝外综合征的发生机制。

免疫耐受性：免疫耐受是免疫系统在接触某种抗原后产生的、只对该种抗原呈特异的免疫无应答状态。对HBV的免疫耐受在感染小儿中发生较普遍。是形成AsC的免疫基础。

免疫耐受可能的机制：A.免疫细胞有大量不同特异性的细胞克隆，新生儿期与HBsAg相应的细胞克隆接触HBsAg上的决定簇，不是发生免疫应答，而是被清除或抑制;B.因CD8Ts功能增强缺乏抗HBs应答;C.母亲的HBeAg对新生儿HBV感染起免疫耐受作用;D.血清中高浓度的抗原使特异克隆的B细胞耗竭，产生的少量抗体可被大量抗原耗费;或者抗病毒的CTL被高负荷的病毒所耗竭。

持续感染：A.病毒变异：由于变异而免疫逃逸;B.感染在免疫特赦部位保留：病毒感染的某些肝外组织淋巴细胞难以到达，或某些类型的细胞不表达HLA分子，病毒如能在这些部位复制，就可能逃避免疫清除，而成为肝脏持续感染的来源;C.免疫耐受：慢性HBV感染病人大都有不同程度的免疫耐受性。

(2)肝细胞凋亡病毒清除和组织损伤主要由CTL经穿孔素途径的细胞坏死或经CD95L的细胞凋亡;也可由单核巨噬细胞经TNF-α途径的细胞凋亡或坏死。两者有独立的机制，不同的发生背景。凋亡是细胞死亡的主动形式，而坏死是被动形式，凋亡是在许多形态和生化方面不同于细胞坏死的特定的细胞死亡形式，但两者有一些共同的作用路段，分开两者的界线并不清楚。

①细胞表面分子：CD95L和CD95或称FasL和Fas，是许多细胞的细胞表面分子，CD95L是配体，而CD95是其受体。CTL表达的CD95L结合靶细胞表达的CD95，可引起靶细胞的凋亡。

TNF-α和TNR-β：TNF-α主要由Mφ产生，是多向性或多效性的细胞因子，在炎症和感染性休克中起重要作用。

②细胞毒效应：CD95L：CTL上的CD95L与靶细胞上的CD95结合，从而激活靶细胞内部的自杀程序。

经CD95的信号导致凋亡，激发这一途径须CD95与其抗体或与其配体交联。CD95激发的死亡途径不依赖细胞外Ca2，也不必有大分子的合成。

CTL的细胞毒效应是IL-2依赖的，因而，IL-2可抑制凋亡的发生。

凋亡细胞的胞膜完整，碎裂成凋亡小体被Mφ或相邻肝细胞吞噬，病毒和其他内容物不外泄，是一种自卫机制。DNA病毒拮抗细胞凋亡，转染HBV的肝癌细胞系HepG细胞，比未转染的HepG2细胞耐受凋亡因子的刺激。

病毒性肝炎的肝细胞、HB相关HCC的肝癌细胞也表达CD95L肝细胞的“自杀”和“同胞相杀”是一种非免疫攻击的清除病毒方式，可能是对HBV拮抗凋亡的补偿机制。

TNF-α：主要由Mφ产生，其介导的细胞毒活性取决于靶细胞的敏感性。当转译抑制剂放线菌酮致敏细胞后，TNF-α引起凋亡，有典型的凋亡特征。

病毒性肝炎时的肝细胞也产生TNF-α，HBx可转化激活TNF-α启动子;TNF-α杀伤取决于HBV表达的水平，在高表达的细胞系TNF-α才引起细胞凋亡。

③肝炎与肝细胞凋亡：

A.急性和急性重型肝炎：病毒引起的肝细胞死亡的病理生理中，凋亡和坏死常同时发生。

阐明急性重型肝炎的发展过程有一小鼠模型可供参考。HBsAg转基因小鼠注射HBsAg特异的CTL，病变依次按阶段性发展：4h内CTL与肝细胞间直接相互作用，激发少数HBsAg阳性肝细胞发生凋亡，出现广泛散在的凋亡小体;4～12h中凋亡肝细胞继续增加，并出现许多炎症病灶，掺杂大量非抗原特异的淋巴细胞和中性粒细胞，扩大CTL的局部致细胞病变效应;注射后24～72h，多数肝细胞气球样变性，坏死广泛分布于整个小叶，同时有许多凋亡细胞。CTL经抗原刺激分泌IFN-γ，激活非特异的炎性细胞，包括肝内的Mφ，扩大CTL致细胞病变效应而发生大块肝细胞坏死。因而，急性重型肝炎是HBsAg特异、MHC-I限制的CTL在识别抗原、分泌IFN-γ，激活Mφ后发生的。

TNF-α可经坏死或凋亡(取决于实验系统)杀死不同的肿瘤细胞系，肝损害有2个时相，即以细胞凋亡为特征的初始期和凋亡和广泛的细胞坏死为特征的较后期。

B.慢性肝炎和慢性肝病：多数慢性肝炎病人肝内浸润的淋巴细胞可检出CD95L，可能表达CD95L的淋巴细胞对启动肝细胞凋亡是主要的效应细胞。CD95L和CD95表达、DNA损伤和凋亡都以界面性炎症区最显著，符合病毒在肝内的传染过程;局部大量浸润的CTL表达CD95L，经CD95介导肝细胞凋亡，是病毒性肝炎区别于其他肝损害的特征。病毒性肝炎时肝细胞也同时表达CD95和CD95L，在凋亡发生过程中不仅是靶细胞，也是效应细胞。

肝细胞中CD95L和CD95表达的程度与炎症病变的活动性一致。正常肝组织阴性。轻型CH(慢性肝炎)可无或弱表达，仅在界面性炎症区有少数阳性细胞;中、重型CH常为中、强度表达，在界面性炎症区有多数阳性细胞，肝小叶中也有散在、甚至弥漫性分布。

CH合并早期LC和活动性LC常有较重炎症，CD95L和CD95也常是中、强度表达;而HCC表达较弱，凋亡降低正是肿瘤发生的机制。

(3)病毒变异：人体感染变异病毒或感染野生病毒后，所引起的免疫应答不同。变异病毒的生物学意义可有：逃避自然发生的或疫苗产生的免疫、对药物引起抗性、改变发病机制，甚至改变种属和组织的嗜性。因而，病毒变异可能是病毒传播、致病和转归的重要因素。

①HBV的前c/c基因区变异：前C区形成一个发夹结构(包装信号ε干-襻结构)，是包裹前基因组RNA所必需，可能解释密码子28的TAG变异的极高流行率。G与T即是上述ε干-襻结构的不稳定碱基对，ntl的G变异为A使干-襻结构较为稳定。故前C/A83变异可能是HBV感染自然史的较普遍现象，多发生在HBe血清转换过程中，常预示病变缓解。

②HBV的C基因区段聚集变异：C基因变异的分布并非随机，绝大部分集中在AA48-60、AA84-和AAl47-的13、18和9个氨基酸的3小段序列中，比其他部位有较高的替代率。

C基因表达区是宿主对免疫应答的主要目标，与病变的发生和感染肝细胞的清除相关。C基因区变异可能是HBV在其慢性感染过程中，用以逃避免疫清除的策略，使感染持续、进而使病变加重。

③HBV的C基因启动子变异：C基因启动子(cp)的变异也使HBcAg缺失，已发现ntl的A→T和ntl的G→A，与HBeAg(-)表现型和急性重型肝炎有关。

cp区在ntl-，结构和功能较复杂，与X基因和C基因的前C区有部分重叠;DRl和增强子Ⅱ在其区域内;前CmRNA和前基因组C/PmRNA都在此处开始。cp由核心上游调节序列(CURS)和基本核心启动子(Bcp)两部分构成，Bcp是在ntl-区段的个核苷酸，所包含的DRl区和2种mRNA的起点区都很保守，提示这些区域的稳定是病毒复制所必需。

仅感染cp变异株仍可有高滴度的HBVDNA，可与感染野生毒株者相比拟，提示这些变异并不明显影响HBV前基因组的转录。

cp是异质的，与HBe状态或急性重型肝炎未必有相关的特定改变。ntl和ntl的替代偶见于急性重型肝炎，也见于慢性肝炎和其他慢性肝病，且未必是HBeAg表现型。

病理变化

(1)病毒性肝炎的基本病理变化：

①肝实质的退行性变和坏死：

A.肝细胞水样变性，亦称气球样变，严重时可类似植物细胞样改变。

B.肝细胞坏死，包括凝固性坏死和溶解性坏死，前者坏死后成为嗜酸性小体。而溶解性坏死，根据其范围和部位的不同可分为点状坏死、灶性坏死、多小叶坏死、大块坏死及亚大块坏死;还有碎屑样坏死和桥性坏死。

C.肝细胞脂肪变性。

D.肝细胞淤胆，毛细胆管和小胆管淤胆。

E.其他肝细胞退行性变还包括脂褐素沉积、嗜酸性颗粒变性、核空泡等。

F.小胆管上皮细胞变性、坏死、脱落，排列极性紊乱，上皮细胞间可有炎细胞浸润，在肝细胞大片坏死时可见小胆管大量增生，胆管上皮细胞向肝细胞移行。

G.在肝细胞变性、坏死同时常伴有肝细胞的修复和增生，甚至形成假小叶。

②肝间质病变和炎性浸润：

A.肝组织的炎细胞浸润，主要为淋巴细胞、单个核细胞和浆细胞的浸润。还可见淋巴细胞攻击肝细胞现象。肝窦库普弗细胞常增生、活跃。

B.肝脏间质增生、间隔形成及纤维化，特别是出现碎屑状坏死时，纤维组织随碎屑状坏死之炎症反应伸入肝小叶。桥性坏死后常形成新的纤维隔。当肝细胞大片坏死时，塌陷的网状支架亦可转化为胶原纤维，参与纤维隔形成。慢性肝炎时，肝脏贮脂细胞可增生并转化为纤维细胞，有报道指出肝炎时甚至肝细胞亦可产生胶原纤维。

(2)各型病毒性肝炎的病理变化

①急性轻型病毒性肝炎：表现为肝大充血，肝组织有轻度或中度炎症浸润，肝实质的病变主要是肝细胞水样变性，伴肝细胞的嗜酸性坏死或点、灶状坏死。可有肝细胞及毛细胆管淤胆等。

②慢性病毒性肝炎：

A.轻度慢性肝炎。包括原CPH、CLH及轻型CAH，G1～2，S0～2。肝实质的损害程度较轻，部分细胞水样变性，点、灶状坏死。汇管区轻度炎细胞浸润。部分病例有小叶周边炎症，可伴有轻微的碎屑状坏死。肝小叶结构保持完整。

B.中度慢性肝炎。相当于原中型CAH，G3，S2～3。肝汇管区炎症及肝小叶边缘炎症明显。肝小叶边缘出现明显的碎屑状坏死，为中度慢性肝炎的主要特征。肝小叶界板破坏可达到50%，纤维组织与炎细胞明显伸入到肝小叶内。但多数小叶结构仍保持原有的基本轮廓。

C.重度慢性肝炎。相当于原重型CAH，G4，S3～4病变更为严重。汇管区炎症及纤维组织增生严重，并伴有重度碎屑状坏死。